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14.11.2019 | Andere spezifische Diabetes-Typen | Genetisches Alphabet | Ausgabe 4/2019 Open Access

Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel 4/2019

MODY-Diabetes

Zeitschrift:
Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel > Ausgabe 4/2019
Autor:
Univ.-Prof. DI Dr. Sabina Baumgartner-Parzer
Wichtige Hinweise

Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.

Pathophysiologie und klinische Bedeutung

MODY ist eine heterogene Gruppe von monogenen Diabeteserkrankungen, stellt ca. 1–5 % aller Diabetesdiagnosen in Europa dar und wird als häufigste Form des erblichen Diabetes angesehen. MODY-Diabetes wird meist im jungen Erwachsenenalter (typischerweise in einem Alter <35 Jahren) oder bereits in der Jugend entdeckt, nicht selten jedoch zu Beginn fälschlicherweise als Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 eingeordnet.
Charakteristisch für MODY ist, dass sowohl Symptome von Insulinresistenz als auch von Autoimmunität (Antikörper gegen GAD, IA‑2 bzw. Inselzellen) fehlen. Insbesondere sollte auch bei Auftreten eines Gestationsdiabetes die Differenzialdiagnose MODY in Betracht gezogen werden [15].

Symptomatik, klinische Diagnostik und Klassifizierung verschiedener MODY-Typen

Diagnostische Kriterien für die Verdachtsdiagnose MODY

  • Manifestation im Jugendalter oder frühe Adoleszenz (<35 Jahre)
  • Negative Antikörpernachweise für GAD, IA‑2 und/oder Inselzellen
  • Typ-1- und Typ-2-Diabetes oder metabolisches Syndrom ausgeschlossen
  • Moderate (Nüchtern‑)Hyperglykämie (130–250 mg/dl oder 7–14 mM) vor dem 30. Lebensjahr
  • Messbares C‑Peptid bei Hyperglykämie
  • Permanent niedriger Insulinbedarf (z. B. <0,5 u/kg/d)
  • Fehlen von Ketoazidosen auch ohne Insulinverabreichung
  • Zystische Nierenerkrankungen beim Indexpatienten (oder nahen Verwandten)
  • Positive Familienanamnese (z. B. betroffener Verwandter 1. Grades)

Klassifizierung von MODY-Typen

Die verschiedenen MODY-Formen werden nach dem klinischen Erscheinungsbild und nach den Genen, die die pathogenen Varianten tragen, eingeteilt. Derzeit werden 14 MODY-Typen unterschieden, wobei MODY Typ 3, 2, 1 und 5 die häufigsten Formen sind (Tab. 1), während die restlichen Formen (Tab. 2) in ihrer Häufigkeit unter 1 % liegen [57].
Tab. 1
Häufigste MODY-Typen
MODY Typ
Gen
Funktion des Genprodukts
Symptome/weitere Manifestationen
Therapie
Häufigkeit (%)
MODY 3
HNF1A
Transkriptionsfaktor, reguliert u. a. Insulin-Gentranskription
Manchmal transiente neonatale hyperinsulinämische Hypoglykämie; progressive Hyperglykämie; progressiver Insulinsekretionsdefekt; Glukosurie
Diät, Sulfonylharnstoffe, Insulin
30–65
MODY 2
GCK
Glukokinase, katalysiert Reaktion Glukose → Glukose-6-Phosphat
Milde Hyperglykämie (schon bei Geburt); oft asymptomatisch, Diagnose zufällig, „Gestationsdiabetes“
Diät, Bewegung,
(ggfs. Insulin in Schwangerschaft)
30–60
MODY 1
HNF4A
Transkritpionsfaktor, reguliert HNF1A-/PDX1-Transkription
und weitere Gentranskripte
Hohes Geburtsgewicht, transiente neonatale hyperinsulinämische Hypoglykämie typisch; deutlich progressive Hyperglykämie; niedrige Triglyceride und Apolipoproteine
Diät, Sulfonylharnstoffe, Insulin
5–10
MODY 5
HNF1B
Transkriptionsfaktor, reguliert u. a. HNF4A-Gentranskription
Schwere progressive Hyperglykämie; zystische Nierenerkrankungen; Intrauterine Wachstumsretardierung; Pankreasatrophie; Leberfunktionsstörung; Urogenitaltraktanomalien
Diät, orale Antidiabetika, Insulin
<5
Abkürzungserläuterungen siehe Tab. 3
Tab. 2
Seltenere MODY-Formen
MODY Typ
Gen
Funktion des Genproduktes
Symptomatik
Therapie
Häufigkeit (%)
MODY 4
PDX1 (IPF1– insulin promotor factor 1)
Transkriptionsfaktor, reguliert u. a. Insulin-Gentranskription
Manchmal Übergewicht/Fettleibigkeit, milde Hyperglykämie; bei Homozygotie Pankreasaplasie
Diät, orale Antidiabetika,
Insulin
1
MODY 6
NEUROD1
Transkriptionsfaktor, reguliert u. a. Insulin-Gentranskription
Sehr variable Symptomatik;
teilweise mit Adipositas assoziiert;
niedrige Penetranz
Orale Antidiabetika, Insulin
<1
MODY 7
KLF11
Transkriptionsfaktor, reguliert u. a. PDX1-Gentranskription
Sehr selten, daher keine Angaben möglich
Orale Antidiabetika, Insulin
<1
MODY 8
CEL
Carboxylester-Lipase,
lipolytisches Enzym im Pankreassekret
Diabetes mit exokriner Pankreasinsuffizienz;
Pankreasatrophie
Orale Antidiabetika, Insulin
<1
MODY 9
PAX4
Transkriptionsfaktor für verschiedene Gene des Glukosestoffwechsels
Sehr selten, daher keine Angaben möglich
Diät, orale Antidiabetika, Insulin
<1
MODY 10
INS
Insulin
Klinische Symptomatik sehr heterogen
Diät, orale Antidiabetika, Insulin
<1
MODY 11
BLK
Stimuliert Insulinsynthese und -sekretion über Interaktion mit PDX‑1
Sehr selten, daher wenig Angaben möglich; teilweise mit Adipositas assoziiert
Diät, orale Antidiabetika, Insulin
<1
MODY 12
ABCC8
Modulator des ATP-sensitiven Kaliumkanals
Klinischer Phänotyp ähnlich wie bei MODY Typ 1 und Typ 3
Diät, Sulfonylharnstoffe
<1
MODY 13
KCNJ11
Modulation des ATP-sensitiven Kaliumkanals
Klinischer Phänotyp ähnlich wie bei
MODY Typ 1 und Typ 3
Diät, Sulfonylharnstoffe, Insulin
<1
MODY 14
APPL1
Adaptorprotein im Insulin- und Adiponectin-Signalweg
Sehr selten, daher wenige Angaben möglich; teilweise mit Adipositas assoziiert
Diät, orale Antidiabetika, Insulin
<1
Abkürzungserläuterungen siehe Tab. 3
Da nicht bei allen Patienten mit einem MODY ursächliche Varianten in den entsprechenden Genen gefunden werden, geht man davon aus, dass es noch weitere bisher unbekannte mit MODY-assoziierte Gene gibt. Gleichzeitig bleibt für einige sehr seltene Typen anhand einer größeren Fallzahl zu belegen, dass die (in der Fachliteratur berichteten) mit MODY-assoziierten Genvarianten tatsächlich in kausalem Zusammenhang stehen.

MODY Typ 1, 3, 12 und 13

MODY Typ 1 und 3 sind sowohl in ihrer klinischen Ausprägung wie auch in der Therapie ähnlich. Die PatientInnen weisen einen milden Diabetes auf, sprechen gut auf eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen an und benötigen häufig weniger Insulin als erwartet. Kausal für die Erkrankung sind pathogene Varianten im HNF4A- bzw. HNF1A‑Gen, die für Transkriptionsfaktoren kodieren, die an der Regulation der Glukose-abhängigen Insulinsekretion im Pankreas beteiligt sind. Die Penetranz von MODY Typ 3 ist hoch, sodass im Alter von 25 Jahren bereits 63 % der Betroffenen Diabetes entwickelt haben, im Alter von 55 Jahren sind es bereits 95,5 %. Für das metabolische Syndrom oder die Insulinresistenz typische Zeichen wie Adipositas oder Acanthosis nigricans fehlen meist [8, 9].
Wurden MODY Typ 1 und Typ 3 bereits ausgeschlossen, könnte bei oben angeführter klinischer Symptomatik auch an MODY Typ 12 und Typ 13 gedacht werden bzw. eine molekulargenetische Abklärung betreffend die Gene ABCC8 und KCNJ11 unternommen werden.

MODY Typ 2

MODY Typ 2 weist eine persistierende, milde Hyperglykämie (im gefasteten Zustand) auf, die in der Regel keiner medikamentösen Therapie bedarf und durch eine entsprechende Diät gut zu behandeln ist. Die Erkrankung wird durch pathogene Varianten (loss of function) im Glukokinase-Gen (GCK) verursacht. Da MODY-Diabetes Typ 2 mit einer sehr milden Symptomatik einhergeht, wird das Vorliegen eines Diabetes in vielen Fällen nur zufällig im Rahmen einer Routinediagnostik entdeckt, wie z. B. bei Schwangeren während des Screenings auf eine gestörte Glukosetoleranz. Insbesondere bei Letzteren ist es von Wichtigkeit zu erkennen, ob der Fetus die GCK-Mutation trägt, da dies maßgeblichen Einfluss auf die Behandlung hat. Trägt der Fetus die GCK-Mutation nicht, besteht ein erhöhtes Risiko für eine Makrosomie. Auch bei Kindern mit Nüchternhyperglykämie muss in Abgrenzung zum Typ-1-Diabetes an einen MODY Typ 2 gedacht werden. Sonst durchaus übliche mit Diabetes assoziierte Komplikationen sind beim GCK-MODY äußerst selten [1013].

MODY Typ 4

MODY Typ 4, hervorgerufen durch pathogene Varianten im den Transkriptionsfaktor PDX‑1 kodierenden Gen, stellt eine seltene MODY-Form dar. Charakteristisch sind eine leichte Hyperglykämie sowie ein milder Krankheitsverlauf mit phänotypischer Ähnlichkeit mit MODY Typ 2.

MODY Typ 5

MODY Typ 5 kann auch als Multisystemerkrankung gesehen werden, da neben der ausgeprägten Hyperglykämie sehr häufig eine polyzystische Nierenerkrankung (Renal Cysts and Diabetes Syndrome, RCAD) bzw. auch Fehlbildungen des Urogenitaltrakts zu beobachten sind. Seltener liegen auch eine Pankreasatrophie, Leberfunktionsstörungen, ein primärer Hyperparathyreoidismus und bei Frauen Abnormalitäten im Genitaltrakt vor. Üblicherweise fällt bereits in der Kindheit die renale Erkrankung auf, während die Manifestation des Diabetes erst zu einem späteren Zeitpunkt (im Mittel mit 24 Jahren) erfolgt. Die ausgeprägte Symptomatik erleichtert die Differenzialdiagnose MODY Typ 5 deutlich. Verursacht wird MODY Typ 5 durch pathogene Varianten im den Transkriptionsfaktor HNF-1B kodierenden Gen [14].

Sehr seltene MODY-Typen

Varianten der Gene NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK und APPL1 werden historisch auf vielen Listen als kausal für bestimmte MODY Typen angeführt. Eine Kausalität für MODY wurde jedoch äußerst selten beobachtet, wodurch es nicht möglich ist, eine allgemeine charakteristische klinische Symptomatik anzugeben. Daher ist auch die Evidenz, dass diese Genvarianten kausal für monogenen Diabetes sind, schwach, und eine Bestätigung mit größeren Fallzahlen wäre wünschenswert.

Genetische Diagnostik

Vererbung und Häufigkeit

Die Prävalenz in der weißen europäischen Bevölkerung wird auf ca. 1,1:1000 geschätzt, MODY kommt aber in allen Ethnien vor. MODY stellt ca. 1–5 % aller Diabetesdiagnosen in Europa dar und ist somit die häufigste hereditäre Diabetesform. Der Erbgang ist üblicherweise autosomal dominant, sodass für direkte Nachkommen eines MODY-Patienten eine 50 %ige Wahrscheinlichkeit besteht, die auch beim Indexpatienten detektierte für MODY kausale pathogene Genvariante zu erben und ebenfalls an MODY zu erkranken. Die entsprechenden bislang mit MODY in Zusammenhang gebrachten Gene sind in Tab. 3 aufgelistet.
Tab. 3
MODY – molekulargenetische Informationen
Mody
Typ
Gen
Lokus
Phänotyp MIM Nr
Gene/Lokus MIM Nr
1
HNF4A
Hepatic nuclear factor 4A
20q13.12
125850
600281
2
GCK
Glukokinase
7p13
125851
138079
3
HNF1α
Hepatic nuclear factor 1α
12q24.31
600496
142410
4
PDX1
Pancreas/duodenum homeobox protein‑1
13q12.1
606392
600733
5
TCF2
Transcription factor 2 (HNF1B)
17q12
137920
189907
6
NEUROD1
Neuronal Differentiation 1
2q32
606394
601724
7
KLF11
Kruppel-like factor 11
2p25.1
610508
603301
8
CEL
Carboxylester lipase
9q34
609812
114840
9
PAX4
Paired box gene 4
7q32
612225
167413
10
INS
Insulin
11p15.5
613370
176730
11
BLK
B‑Lymphocyte specific kinase
8p23.1
613375
191305
13
KCNJ11
Potassium voltage-gated channel subfamily J member 11
11p15
616239
600937
14
APPL1
Adaptor protein, phosphotyrosine interacting with PH domain and leucine zipper 1
3p14.3
616511
604299
MIM Mendelian Inheritance in Man, PH Pleckstrin Homology
Noch nicht vollständig geklärt sind die Rollen von WSF1 (Wolframin – Wolfram-Syndrom) und RFX6 (Regulatory Factor X6), deren Varianten nur manchmal MODY zu verursachen scheinen bzw. auch mit Typ-2-Diabetes bzw. gastrointestinaler Symptomatik in Zusammenhang stehen [6].

Indikationen für eine molekulargenetische MODY-Diagnostik

Die Diagnostik für MODY soll stufenweise vorgenommen werden, sodass die Genotypisierung erst nach erfolgter Erhebung relevanter Kriterien wie Nüchternglukose, HbA1c, BMI, Antikörperbestimmung, etc. durchgeführt wird. So ist beispielsweise bei folgenden Szenarien eine GCK- oder HNF-Genotypisierung in Betracht zu ziehen.
Indexpatient.
  • Kind oder junger Erwachsener und/oder Gestationsdiabetes
    • Nüchternhyperglykämie
    • Nicht adipös
    • Keine Autoantikörper
      → GCK-Genotypisierung
  • Kind oder junger Erwachsener mit Diabetes
    • starke Familienanamnese
      → HNF1A-Genotypisierung
      → HNF4A-Genotypisierung, wenn HNF1A-Genotypisierung ohne Mutationsnachweis
Verwandte 1. Grades eines Familienmitgliedes mit positivem Mutationsnachweis.
  • Ab welchem Alter ein prädiktiver MODY-Gentest durchgeführt werden soll, wird unterschiedlich diskutiert
Neben charakteristischer klinischer Symptomatik (wie z. B. beim MODY Typ 5) sollen aber bei allen Typen auch Ansprechen auf Therapie (z. B. auf Sulfonylharnstoffe) bzw. biochemische Parameter in Betracht gezogen werden. Detailliertere Kriterien für genetische Diagnostik sind der einschlägigen Fachliteratur bzw. Best-Practice-Guidelines für die molekulargenetische MODY-Diagnostik [2, 6, 7, 15] zu entnehmen.

Genetische Beratung und Implikationen bei genetischer MODY-Diagnostik

Bevor eine humangenetische Analyse durch eine Fachärztin für Humangenetik oder für das Indikationsgebiet zuständige Fachärztin veranlasst und im Labor durchgeführt wird, ist der/die PatientIn entsprechend aufzuklären und zu beraten. Diese Beratung muss dokumentiert werden, und der/die PatientIn hat der Analyse schriftlich zuzustimmen. Das Ergebnis der genetischen Analyse muss in schriftlicher Form mitgeteilt und mit einer genetischen Beratung abgeschlossen werden. Der/die PatientIn kann die Durchführung der Analyse bzw. die Mitteilung des Ergebnisses zu jedem Zeitpunkt und ohne Angabe von Gründen widerrufen.
Bei der molekulargenetischen MODY-Diagnostik muss auch in Betracht gezogen werden, dass das Ergebnis der genetischen Analyse zu einer Reklassifizierung eines Diabetes oder eines MODY-Diabetes führen kann. Dies wiederum kann zur Folge haben, dass von ärztlicher Seite her empfohlen wird, eine bislang durchgeführte medikamentöse Therapie abzubrechen bzw. durch eine andere Therapie zu ersetzen.
Derartige Entscheidungen und das Bewusstsein der PatientInnen, dass sie bislang unnötig medikamentös therapiert wurden, kann für Letztere auch psychisch sehr belastend sein und sollte eventuell schon bei der Beratung vor der Genanalyse berücksichtigt werden.

Methodik und Interpretation genetischer Befunde

Liegt ein entsprechender klinischer Verdacht auf einen bestimmten Typ von MODY vor, ist es sinnvoll, den möglichen Gendefekt im Rahmen einer Einzelgenanalyse (Sanger-Sequenzierung) abzuklären. Bei negativem Ergebnis können auch weitere Einzelgenanalysen für andere in Betracht kommende Gene vorgenommen werden.
Alternativ kann auch, wenn mit Einzelgenanalysen keine pathogene Variante identifiziert wurde, die kausal für MODY ist, oder wenn die klinische Symptomatik wenig Einschränkungen erlaubt, eine Multigen-Panel-Analyse oder ein Exom-Sequencing durchgeführt werden [16].
Weiters ist zu beachten, dass einige Genvarianten (z. B. von BLK, KLF11, NEUROD1, PAX4 oder PDX1) in Datenbanken als pathogene Varianten eingestuft werden, während deren Frequenzen in der Normalbevölkerung so hoch sind, dass dies mit einer klinischen Relevanz betreffend Pathogenität nicht vereinbar wäre [17]. Daher ist es wichtig, auch die Segregation potenziell pathogener Varianten mit der Erkrankung kritisch zu prüfen.
Im Rahmen von Multigen-Panel oder Exom-Sequenz-Analysen können viele Varianten detektiert werden, die nach gängigen, aktuellen Kriterien [18, 19] klassifiziert werden müssen und beispielsweise als unklare Varianten eingestuft werden. Weiters muss bedacht werden, dass auch bei Identifikation pathogener oder wahrscheinlich pathogener Varianten die Penetranz hoch oder niedrig sein kann [20].
MODY mittels Exom- oder Whole-Genome-Sequenzierung zu testen, ist daher durchaus noch herausfordernd und bedarf einer guten Kenntnis der komplexen molekulargenetischen Zusammenhänge.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

S. Baumgartner-Parzer gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://​creativecommons.​org/​licenses/​by/​4.​0/​deed.​de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.

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