Algorithmus zur Diagnose von Eisenmangelanämie

Eisenmangel ist der häufigste ernährungsbedingte Mangelzustand und weltweit die Hauptursache von Anämie [1]. Rund ein Viertel der Weltbevölkerung ist anämisch. Insbesondere sind gebärfähige Frauen und kleine Kinder betroffen und die Prävalenz steigt im Alter. Anämie vermindert die Arbeitskapazität und erhöht Gesundheitskosten [2, 3]. Im klinischen Bereich ist Eisenmangelanämie sehr häufig und kann sich negativ auf Komorbiditäten wie der chronischen Nierenerkrankung oder chronischen Herzinsuffizienz auswirken [4‐7]. Außerdem steht Eisenmangel im Zusammenhang mit verminderten kognitiven Fähigkeiten, Erschöpfung, Restless-Legs-Syndrom und einer Beeinträchtigung der Lebensqualität [8‐18]. Eisenmangelanämie ist auch mit reaktiver Thrombozytose verbunden, welche möglicherweise eine Thrombose begünstigen kann [19‐22].

Der Gesamteisenbestand eines erwachsenen Mannes beträgt etwa 4–5 g. Der Hauptanteil (65–75 %) befindet sich im Hämoglobin, aber Eisen ist auch Bestandteil wichtiger Proteine der Atmungskette, der DNS-Synthese und des Myoglobins [23]. Folglich ist Eisenmangel, mit, aber auch ohne Anämie, mit einer Reihe von Störungen, die die Lebensqualität des Betroffenen beeinträchtigen, verbunden. Zirkulierendes, an Transferrin gebundenes Eisen beträgt 3 mg [24]. Der Rest liegt als gespeichertes Eisen vor, entweder gebunden an Ferritin oder als Hemosiderin in Makrophagen.

Überschüssiges freies Eisen kann die Erzeugung freier Radikale begünstigen, welche DNS- und Zellschäden auslösen. Dies ist die Grundlage der Hämochromatose, die Leberzirrhose und Kardiomyopathie als Folgeschäden verursacht. Daher ist die Eisenhomöostase streng reguliert.

Täglich werden 1–2 mg Eisen im Duodenum und oberen Jejunum aus der Nahrung resorbiert, welche die Verluste durch Abschilferung des Epithels, Haarverlust, oder Schweiß abdeckt. Menstruierende Frauen verlieren zusätzlich 1 mg Eisen pro Zyklus [23, 25].

Mangelernährung, verminderte Eisenaufnahme (z. B. Autoimmungastritis), erhöhter Eisenbedarf (z. B. Schwangerschaft) oder erhöhter Eisenverlust (z. B. Hypermenorrhö, gastrointestinale Blutungen) bewirken eine negative Eisenbilanz (Tab. 1), die durch eine limitierte Steigerungsfähigkeit der Eisenresorption aus der Nahrung bedingt ist. Anfänglich wird der Eisenmangel durch Mobilisierung der Eisenspeicher ausgeglichen. Demzufolge sinkt der Wert des Eisenspeicherproteins Ferritin. Da die Bereitstellung des täglichen Eisens für die Erythropoese (ca. 20–25 mg) zuerst durch Wiederverwertung der von Makrophagen phagozytierten Erythrozyten erfolgt, entsteht zunächst keine Anämie, trotz Eisenmangels. Nach Erschöpfung der Eisenspeicher jedoch sinkt die Transferrinsättigung und somit auch die Verfügbarkeit von Eisen für die Erythropoese.

Es beginnt die sogenannte eisendefizitäre Erythropoese; die Hämsynthese ist eingeschränkt, die Hämoglobinkonzentration (Hb, mittlerer Hämoglobingehalt der Einzelerythrozyten, MCH) und das mittlere Erythrozyteneinzelvolumen (MCV) nehmen stetig ab, bis zur Entwicklung einer hypochromen und mikrozytären Anämie. Eine Behandlung der Grundursache und entsprechende Eisentherapie korrigieren diese Veränderungen.

Eisendefizitäre Erythropoese kann aber trotz ausreichender Eisenspeicher entstehen, wenn die Mobilisierung der Eisenspeicher beeinträchtigt ist. Dieser funktionelle Eisenmangel ist typisch für die Entzündungsanämie. Der entzündungsbedingte Anstieg des Hepcidins blockiert den Austritt des Eisens aus Enterozyten und Makrophagen. Ferritin ist normal oder sogar erhöht, und Erythrozyten können normozytär und normochrom sein [26]. In manchen Fällen, wie bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED), können sowohl Eisenmangel durch Malabsorption oder Verlust als auch ein funktioneller Eisenmangel gemeinsam auftreten [27]. Entzündungsanämie wird in einem anderen Teil dieser Ausgabe ausführlicher diskutiert.

Laut Weltgesundheitsorganisation (WHO) besteht Anämie ab Hb-Wert <13 g/dl für erwachsene Männer, <12 g/dl für erwachsene Frauen und <11 g/dl für schwangere Frauen [28]. Die Normwerte können aber mit der Ethnizität und dem Alter schwanken [29]. Weiters haben Bewohner von Höhenlagen und Raucher höhere Hb-Werte [30, 31] und Athleten können nach Ausdauersport niedrigere Hb-Werte aufweisen [32, 33].

Ein niedriges MCV und MCH sind typische Merkmale der Eisenmangelanämie. Die Thalassämie, eine genetisch bedingte Störung der Hämoglobinbildung, sollte bei endemischen Populationen ausgeschlossen werden. Im Anfangsstadium, beim gleichzeitigen Auftreten mit makrozytärer Anämie (z. B. Vitamin B12- oder Folsäuremangel) oder bei Verwendung von Medikamenten die Makrozytose hervorruft (z. B. Zytostatika), kann Eisenmangelanämie normozytär erscheinen. Eine hohe Verteilungsbreite der Erythrozyten (RDW) kann Eisenmangelanämie weiter unterscheiden [27], könnte jedoch auch bei Entzündungsanämie oder Thalassämie auftreten [34]. Thrombozytenzahl und Leukozytenzahl helfen dabei, Panzytopenie auszuschließen.

Eine Transferrinsättigung (TfS) <20 % und ein Ferritin-Wert <30 ng/ml sind indikativ für Eisenmangelanämie [35]. Allerdings können die Ferritin-Normwerte je nach Patientenpopulation schwanken. Manche Studien zeigen, dass auch bei Ferritin-Werten von 30 bis 100 ng/ml mitunter kein nachweisbares Eisen im Knochenmark vorhanden ist [36, 37]. Ein wichtiger Grund dafür ist, dass Ferritin, als Akute-Phase-Protein, bei Entzündungsprozessen erhöht ist. Dementsprechend sind die Grenzwerte bei chronischen Erkrankungen wie CED (<100 ng/ml) [38], chronischer Nierenkrankheit (<100 bis <200 ng/ml) [39] oder chronischer Herzinsuffizienz (<100 ng/mL oder <100–299 ng/mL mit TfS <20 %) [40] anders.

Ein erhöhter CRP-Wert kann eine mögliche Entzündung aufdecken. Ebenfalls hilfreich ist die Konzentration des löslichen Transferrinrezeptors (sTfR) beziehungsweise der sTfR-Index (sTfR-Konzentration/log Ferritinkonzentration >2), da der sTfR durch Eisenmangel, aber nicht durch Akute-Phase-Reaktionen erhöht ist [41‐44].

Grundsätzlich sollen alle Patienten mit Eisenmangelanämie behandelt werden und die Grundursache erforscht werden. Die Behandlung verbessert nicht nur die kognitiven Funktionen, die körperliche Verfassung und die Lebensqualität, sondern beugt Komplikationen bei späteren Transfusionen vor [2, 8, 11, 15, 16, 45‐49].

Wichtige Punkte bei der Anamnese sind Ernährungsgewohnheiten (z. B. Vegetarier), Gewichtsabnahme, Familiengeschichte von Blutungsstörungen, bekannte gastrointestinale Erkrankungen und vor kurzem eingetretene Blutverluste (z. B. nach der Geburt, chirurgische Eingriffe, Trauma).

Gastrointestinale Krankheiten sind die Hauptursache von Eisenmangelanämie bei Männern und Frauen in der Menopause. Bei Erfüllung bestimmter Kriterien soll eine ausführliche diagnostische Beurteilung (Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD)/Koloskopie) erfolgen (Abb. 1). Zu dieser Gruppe gehören Patienten über 50 Jahre oder Patienten mit gastrointestinalen Tumoren in der Familie, die folglich ein höheres Risiko für gastrointestinale Malignome haben [50‐52]. Patienten mit gastrointestinalen Symptomen sollen ebenfalls untersucht werden.

Große Studien, um Hb-Grenzwerte zu definieren, bei denen eine ÖGD/Koloskopie erforderlich ist, fehlen. Im Allgemeinen kann man sagen, je niedriger der Hb-Wert, desto höher die Wahrscheinlichkeit einer ernsthaften Erkrankung [50, 52]. Generell haben Männer ein höheres Risiko für gastrointestinale Tumoren [50, 53‐57]. Daher ist empfohlen, bei Männern mit Hb-Wert <13 g/dl und Frauen mit Hb-Wert <10 g/dl eine ausführliche gastrointestinale Untersuchung durchzuführen, da eine gastrointestinale Ursache wahrscheinlich ist. Ebenfalls sind nicht-menstruierende Frauen (z. B. nach Hysterektomie oder Menopause) mit Eisenmangelanämie verdächtig für gastrointestinale Erkrankungen.

Bei schwangeren Frauen ist zuerst das Ansprechen auf Eisensubstitution zu prüfen. Intravenöses Eisen ist eine sichere und effektive Alternative zum oralen Eisen, falls es schlecht vertragen oder nicht wirksam ist [58]. Endoskopische Untersuchungen sind während der Schwangerschaft zu vermeiden und eine Kontrolle nach der Geburt ist empfohlen. Bei Nichtansprechen auf die Behandlung oder schwerer Anämie jedoch ist es vernünftig, andere mögliche Ursachen zu überlegen.

Bei gebärfähigen Frauen sind menstruationsbedingte Blutverluste die Hauptursache eines Eisenmangels. Ein hoher Verbrauch von Hygieneartikeln (>21 pro Zyklus, oder >5 pro Tag), häufiger Wechsel der Hygieneartikel (<3 Std), gleichzeitige Verwendung von Binden und Tampons und Ausscheidung großer Blutkoageln sind Zeichen einer Hypermenorrhö [59]. Für eine genaue Diagnose und Behandlung der Hypermenorrhö sollte man einen Facharzt für Gynäkologie hinzuziehen. Bei diagnostizierter Hypermenorrhö ohne den vorgenannten Kriterien (z. B. GI Symptome, Familienanamnese, Hb-Wert <10 g/dl), ist es möglich zuerst das Ansprechen auf Eisentherapie zu kontrollieren. Allerdings kann Hypermenorrhö gleichzeitig mit gastrointestinalen Erkrankungen auftreten [60, 61]. Am häufigsten werden obere GI Erkrankungen diagnostiziert, die oft mit GI Symptomen einhergehen [53, 60, 62, 63]. Falls Eisenmangelanämie trotz Eisentherapie und Behandlung der Hypermenorrhö besteht, sollten weitere gastrointestinale diagnostische Untersuchungen vorgenommen werden.

Zunächst sind nicht-invasive Tests für Zöliakie, Helicobacter pylori, und Autoimmungastritis durchzuführen. Diese Erkrankungen sind häufige und oft übersehene Ursachen der Eisenmangelanämie und vermehrt bei Patienten zu finden, die schlecht auf orales Eisen ansprechen (Abb. 1; [64‐69]). Bei positivem Ergebnis ermöglicht die ÖGD und die gezielte Entnahme entsprechender Biopsien die Diagnose zu verifizieren [70‐73]. Bei der Behandlung ist ein möglicher zusätzlicher Nährstoffmangel (z. B. Folsäure, Vitamin B12) zu beachten. Der Blutverlust durch Hämaturie ist eine sehr seltene Ursache eines Eisenmangels, kann aber auf Nierenkrebs hindeuten und kann leicht durch einen Harnbefund abgeklärt werden.

Die Nützlichkeit des Nachweises von okkultem Blut mittels fäkalem okkulten Bluttest (FOBT) im Rahmen einer Eisenmangelanämie ist umstritten. Aufgrund der geringen Sensitivität und Spezifizität in Hinsicht auf die Detektion von GI Karzinomen, raten manche Leitlinien davon ab [74]. Allerdings wird bei Eisenmangelanämie nicht nur nach Karzinomen, sondern auch anderen Blutungsquellen gesucht, die ebenfalls behandelt werden sollen. In einer Studie war der FOBT ein unabhängiger Prädiktor einer GI Blutungsursache bei Patienten mit Eisenmangelanämie ohne GI Symptome [75]. In einer ähnlichen Studie wurden bei Patienten mit Eisenmangelanämie und positivem iFOBT GI Blutungsursachen (inklusive Karzinomen) häufiger gefunden [76]. Bei prämenopausalen Frauen wurden bei positivem FOBT GI Erkrankungen häufiger gefunden [62]. Außerdem kann der FOBT auf eine Blutungsursachen im Dünndarm hinweisen [77]. Falls ÖGD und Koloskopie negativ ausfallen, erfordert ein positiver FOBT weitere diagnostische Untersuchungen (z. B. Kapselendoskopie).

Im Allgemeinen verlangt ein positiver FOBT bei Patienten mit Eisenmangelanämie weitere invasive diagnostische Verfahren [78], auch wenn nur einer aus drei Tests positiv ist. Ein negativer FOBT jedoch schließt invasive Verfahren nicht aus, insbesondere wenn die vorhergenannten Kriterien vorhanden sind.

Patienten, die keine Kriterien für eine ÖGD oder Koloskopie erfüllen und ein negatives Ergebnis der nicht-invasiven Testreihe haben, sollen 4–8 Wochen nach Beginn der Eisentherapie wieder untersucht werden. Bei Nichtansprechen auf orales Eisen sind ein Wechsel auf intravenöse Eisenverabreichung und eine Erwägung weiterer diagnostischer Verfahren ratsam (Abb. 1).

Bei 70–80 % der Patienten wird die Ursache des Eisenmangels mittels ÖGD und Koloskopie entdeckt. Falls diese Untersuchungen negativ ausfallen, und der Verdacht auf eine Dünndarmblutung besteht (z. B. positiver FOBT), ist eine Kapselendoskopie (KE) hilfreich [78]. Am häufigsten werden Angioektasien entdeckt, aber inflammatorische und neoplastische Veränderungen können ebenfalls durch eine KE erfasst werden. Obwohl manche Leitlinien empfehlen, vor der KE das Ansprechen auf Eisentherapie zu prüfen, verzögert das die Diagnose vor allem bei jüngeren Patienten, bei denen Tumorerkankungen des Dünndarms häufiger sind [74, 78].

Orales Eisen zur Behandlung der Eisenmangelanämie ist wirksam, solange die intestinale Aufnahme intakt ist. Bei Erkrankungen wie der CED, Entzündungsanämie, Zöliakie, Autoimmungastritis, Helicobacter pylori Gastritis [65] oder nach Resektion des Dünndarms, ist orales Eisen wenig wirksam (Tab. 1). Außerdem ist die Steigerungsmöglichkeit der täglichen intestinalen Aufnahme auf 25 mg Eisen beschränkt [79]. Größere oder anhaltende Blutverluste (z. B. nach chirurgischem Eingriff, Menorrhagie, gastrointestinalen Blutungen) sind schwer mit oralem Eisen auszugleichen. Weiters können gastrointestinale Nebenwirkungen die Compliance erschweren [80, 81]. Trotz dieser Einschränkungen wird orales Eisen immer noch eingesetzt, aufgrund der Einfachheit der Medikamentengabe und der geringeren Kosten.

Aufgrund des langsamen Verlaufs der Behandlung ist es empfohlen, orales Eisen nur bei milder Anämie (nicht-schwangere Frauen: 11,0–11,9 g/dl Hb; Männer: 11,0–12,9 g/dl Hb) [82] anzuwenden. Orale Präparate sind hauptsächlich zweiwertige Eisensalze (z. B. Eisensulfat, Eisenfumarat, Eisenglukonat), und die typische tägliche Dosis beträgt 100 bis 200  mg Eisen. Jedoch zeigen Studien, dass eine Dosis von 15–50 mg pro Tag schon wirksam ist [83‐86]. Mehrmals tägliche Dosierungen sollten vermieden werden, da es die intestinale Aufnahme verschlechtert [87]. Vitamin C fördert die intestinale Aufnahme und Nahrungsmittel wie Milchprodukte, Kaffee oder Tee hemmen diese. Gleichzeitige Einnahme mit anderen Arzneimitteln (z. B. Antazida, Tetrazykline, Penicillamin, Chinolone, Cholestryramin, Bisphosphonate) sollten vermieden werden. Nicht-resorbiertes luminales Eisen könnte mukosale Schäden verursachen [88, 89], intestinale Entzündung begünstigen und die Darmflora verändern [87].

Innerhalb von 4 bis 8 Wochen ist ein Hb-Anstieg von mindestens 2 g/dl zu erwarten. Bei Nichtansprechen auf die Behandlung ist ein Umstieg auf intravenöse Eisensubstitution ratsam. Weiters soll die Grundursache des Nichtansprechens untersucht werden (Abb. 1). Je nach Grunderkrankung und Schwere der Anämie kann es bis zu 3 Monaten dauern, bis die Hb-Werte sich normalisiert haben und länger, bis die Eisenspeicher gefüllt ist (Ferritin > 100 ng/ml).

Im Vergleich zur oralen Eisensubstitution ist die intravenöse Eisensubstitution schneller wirksam und durch die parenterale Verabreichung auch bei Erkrankungen mit gestörter intestinaler Eisenaufnahme effektiv [90, 91]. Durch die geringen gastrointestinalen Nebenwirkungen ist es auch bei oraler Eisenunverträglichkeit einsetzbar [92]. Je nach gewähltem Präparat (z. B. Eisen-III-Carboxymaltose, Eisen-III-Dextran) können bis zu 1000 mg Eisen als Einzeldosis verabreicht werden (Tab. 2). Dadurch sind auch größere oder anhaltende Verluste ausgleichbar. Bei Patienten mit höherem Eisenbedarf können diese Präparate kostengünstiger ausfallen [93]. Aufgrund des höheren Anaphylaxie-Risikos bei Dextran-hältigen Präparaten ist eine Testdosis und eine langsame Verabreichung notwendig ([94]; Tab. 2).

Aufgenommenes Eisen kann nicht aktiv ausgeschieden werden, daher muss eine geeignete Dosis verabreicht werden, um eine Eisenüberladung zu vermeiden. Zur Berechnung der erforderlichen Dosis wird oft die Ganzoni-Formel verwendet. Das Eisendefizit (mg) ist gleich: Körpergewicht (kg) × (Soll-Hb-Wert [g/dl] − Ist-Hb-Wert [g/dl] × 2,4) + 500 [95]. Diese Berechnung könnte aber den Eisenbedarf bei bestimmten Erkrankungen wie CED unterschätzen [96, 97], weshalb Richtlinien bei Grunderkrankungen (insb. bei chronischen Nierenerkrankungen, chronischer Herzinsuffizienz, Krebserkrankungen) beachtet werden sollten. Ein vereinfachtes Dosierungsschema wie in Tab. 3 kann aber die Verwendung im klinischen Alltag erleichtern und wurde bei CED-Patienten als wirksamer gegenüber der Ganzoni-Formel beschrieben [47].

Bei Überschreiten der TfS-Kapazität (Dosisüberschätzung oder zu schnelle Verabreichung) kann es durch toxische Reaktionen zu Anaphylaxie-ähnlichen Erscheinungen kommen. Diese verschwinden nach Unterbrechung der Infusion und treten bei korrekter Anwendung nicht wieder auf.

Innerhalb von 4 bis 8 Wochen ist ein Hb-Anstieg von zumindest 2 g/dl zu erwarten. Eine TfS über 50 % deutet auf eine Eisenüberladung hin und erfordert eine entsprechende Anpassung der Behandlung [98]. Ferritin bleibt bis zu 8 Wochen nach der Infusion erhöht und ist erst danach zu bewerten [99]. Bei Nichtansprechen könnte eine gleichzeitige Entzündungsanämie vorliegen, welche eine zusätzliche Erythropoietin-Therapie erfordert.

Bluttransfusionen sollen bei chronischer Eisenmangelanämie streng limitiert eingesetzt werden. Nur bei Kreislaufinstabilität, Myokardischämie, kritischer Anämie (Hb < 7 g/dL, oder <8 g/dl bei signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung) oder bei Versagen aller anderen Behandlungsmöglichkeiten darf sie eingesetzt werden [100]. Transfusionen sind nur eine Übergangslösung und die Grunderkrankung soll behandelt werden. Die zusätzliche Verabreichung intravenösen Eisens kann die Notwendigkeit nachfolgender Transfusionen verringern [49].

Anämie ist weltweit sehr häufig, und Eisenmangel bleibt die häufigste Ursache. Eisenmangelanämie ist mit einer Beeinträchtigung der Lebensqualität, Erschöpfung, Restless-Legs-Syndrom sowie verminderten kognitiven Fähigkeiten verbunden und kann sich negativ auf klinische Komorbiditäten auswirken. Alle Fälle von Eisenmangelanämie gehören behandelt und deren Grundursache erforscht. Die richtige Auswahl der Behandlung und der diagnostischen Untersuchungen sind entscheidende Aufgaben der behandelnden Ärzte.