Aktinische Keratosen

Als aktinische Keratosen (AKs) werden präinvasive, frühe In-situ-Plattenepithelepithelkarzinome (PEK) der Haut definiert [1]. Der Terminus aktinische Keratose findet seinen Ursprung in den griechischen Wörtern „aktis“ (Strahl) und „keras“ (Horn). Im Jahre 1826 erfolgte erstmals die Beschreibung durch den Pariser Dermatologen W. A. Dubreuilh als „hyperkératoses circonscrites“. Der deutsche Dermatologe H. Pinkus verlieh diesen Hautveränderungen schließlich im Jahr 1958 ihren heutigen Namen [2].

Aktinische Keratosen gehören zu den häufigsten Dermatosen auf chronisch sonnengeschädigter Haut, besonders von Personen mit hellem Hauttyp. Eine genaue epidemiologische Analyse ist angesichts fehlender Dokumentation von AKs in bestehenden Registern nicht möglich [3]. Vom Robert Koch-Institut werden rund 230.000 Neuerkrankungen für 2016 in Deutschland geschätzt, das entspricht 327 Fällen (143 Frauen und 184 Männer) auf 100.000 Personen [4]. Die Prävalenz steigt mit der kumulativen UV-Belastung, so hat Australien die weltweit höchsten Prävalenzraten von 40–60 % bei über 40-Jährigen [5].

In europäischen Ländern beträgt die Prävalenz zwischen 20 und 35 % bei den über 60-Jährigen [6‐8]. In den letzten Jahrzehnten ist eine deutliche Zunahme der Prävalenz von AKs zu verzeichnen, einerseits durch eine steigende Lebenserwartung, andererseits durch ein geändertes Freizeitverhalten und vermehrte Reisen in Länder mit höherer Ultravioletteinstrahlung [3]. Es bestehen auch geschlechtsspezifische Unterschiede: Männer entwickeln häufiger AKs als Frauen, vermutlich durch eine höhere berufsbedingte UV-Exposition sowie seltenerer Verwendung von Sonnenschutz [5, 10, 11].

Zudem weisen Patienten mit beruflich bedingter UV-Exposition („outdoor workers“) signifikant häufiger AKs und PEK auf als Personen, die vorwiegend in Arbeitsräumen tätig sind [9], weshalb in Deutschland seit 2015 das beruflich bedingte kutane PEK sowie multiple aktinische Keratosen der Haut als Berufskrankheit anerkannt sind [10]. In Österreich sind das PEK und AKs nicht in der Liste der Berufskrankheiten, können aber über die Generalklausel § 177 Abs. 2 ASVG gemeldet werden.

Diese Klausel besagt, dass auch nicht als Berufskrankheit gelistete Erkrankungen gegebenenfalls unter Versicherungsschutz gestellt werden können. Im Anlassfall erfolgt nach der Meldung durch den Arzt seitens des Unfallversicherungsträgers die Prüfung, ob Voraussetzungen für eine Anerkennung erfüllt sind. Konkret träfe das zu, wenn bei einem Patienten mit einem PEK der Haut und/oder multiplen oder flächigen AKs eine mehrjährige beruflichen UV-Exposition bestanden hat.

Der Verlauf von AKs ist chronisch; zur Wahrscheinlichkeit einer Progression von AKs in ein invasives PEK gibt es wenige Daten, weil man dazu Studien benötigt, die den natürlichen Verlauf von AKs ohne therapeutische Intervention untersuchen. Die in der Literatur angegeben Daten zur Progression schwanken zwischen 0,03 und 20 % pro Läsion und Jahr [3, 10, 12, 13]. Das Risiko einer Progression ist höher bei Vorhandensein multipler AKs, klinischer Zeichen chronischer UV-bedingter Hautschädigung und wenn eine Feldkanzerisierung vorliegt.

Ein höheres Risiko besteht auch bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie, z. B. nach Organtransplantation, sowie bei Patienten mit Albinismus oder jenen die unter der seltenen Genodermatose Xeroderma pigmentosum leiden, bei der eine Störung der DNA-Reparatur zugrunde liegt [14]. Studien aus Australien zeigen allerdings, dass sich etwa 25 % der AKs spontan zurückbilden [15].

Eine rezent publizierte schwedische Studie untersuchte bei 2893 Patienten mit AKs anhand von Registerdaten das Risiko einer Hautkrebsentwicklung innerhalb von 10 Jahren. Diese hatten im Vergleich zu einer 14.668 Personen umfassenden Kontroll-Kohorte ohne AKs während desselben Zeitraums ein mehr als 7‑faches Risiko, ein PEK zu entwickeln. In einer Subgruppenanalyse stieg das Risiko bei den unter 60-Jährigen sogar auf das 16-Fache im an. Diese Daten implizieren, dass Patienten mit AKs häufiger einem Hautkrebs-Screening unterzogen werden sollen [16].

Der Entstehung von AKs liegen genetische Veränderungen durch chronisch-kumulative UV-Strahlen, in erster Linie im UVB-Bereich (280–320 nm) zugrunde, üblicherweise erst nach einer Latenzzeit von 10–20 Jahren. Wird die Kapazität des physiologischen DNA-Reparaturmechanismus überschritten, kommt es zur Proliferation atypischer Keratinozyten, hauptsächlich durch Mutationen im Tumorsuppressorgen p53.

Die Transition in erster Linie von Cytidin zu Thymidin führt zu einem Funktionsausfall von p53 in Bezug auf Reparatur bzw. Apoptose UV-geschädigter Zellen und im Weiteren, durch die Aktivierung von Pro-Onkogenen, zu einem unkontrollierten Wachstum atypischer Keratinozyten [17]. Zusätzlich finden sich UV-induzierte Amplifikationen und aktivierende Mutationen in den Onkogenen HRAS und KNSTRN [18, 19].

Ein weiterer Faktor in der Pathogenese stellen UVA-Strahlen-bedingte, chronisch-entzündliche Veränderungen des dermalen Stromas dar. Dabei wird die Expression des Transkriptionsfaktors NOTCH unterdrückt und die Ausbildung von AKs aus den subepidermalen Mesenchymzellen gefördert. Am Beispiel der Feldkanzerisierung, dem Nebeneinander von klinisch sichtbaren AKs und scheinbar gesundem Gewebe auf Arealen von UV-geschädigter Haut, lässt sich dieser Mechanismus veranschaulichen: Der Verlust des NOTCH-Signalweges kann im gesamten „Feld“ nachgewiesen werden [20, 21]. Das hat therapeutische Konsequenzen, da eine Behandlung nicht nur der sichtbaren AKs, sondern auch der subklinischen, bereits pathologisch veränderten Hautareale anzustreben ist.

Zudem wird der sogenannten epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) eine wichtige Rolle zugeschrieben. Die EMT definiert jenen Vorgang, mit dem epitheliale Zellen die Fähigkeit erlangen, sich aus ihrem Zellverband zu lösen, um im darunterliegenden Gewebe mesenchymale Eigenschaften anzunehmen. Typischerweise geht dies mit einer Expression von Vimentin und einem Verlust der beiden Kontaktmoleküle E‑Cadherin und β‑Catenin einher.

Wie später noch ausgeführt werden wird, gibt es einen Typ der AK, bei dem es direkt von nur basal und suprabasal gelegenen, veränderten Zellen, zur Bildung eines PEK kommen kann („differentiated pathway“); es kommt hier also nicht zuerst zu Veränderungen in der gesamten Epidermis („classical pathway“). Genau bei diesem erstgenannten AK-Typ, welcher sich frühzeitig in ein PEK entwickeln kann, konnte rezent nachgewiesen werden, dass die EMT wesentlich involviert ist [22].

Exogenen Karzinogenen wie Arsen, industrieassoziierten Chemikalien (z. B. Vinylchlorid), Röntgenstrahlen oder Radioisotopen kommt heute in der Entwicklung von AKs geringe Bedeutung zu [23]. Bei Immunsupprimierten, zum Beispiel bei Organtransplantierten, gibt es klare Hinweise dafür, dass auch kutane Beta-HPV-Typen wie HPV 5 und 8, für die Entwicklung von „non melanoma skin cancer“ (NMSC) eine Rolle spielen. Diese HPV-Typen besitzen zwar kein direktes onkogenes Potenzial, haben aber einen indirekten Effekt auf die Hauttumorentstehung über Kompromittierung der Reparaturmechanismen bzw. des Abbaus UV-geschädigter Zellen [24‐26].

Aktinische Keratosen treten hauptsächlich an chronisch UV-exponierten Arealen auf, Prädilektionsstellen sind die sogenannten Sonnenterrassen wie Stirn, Wangen, Nase, Handrücken und bei Männern der unbehaarte Kopf und die Ohrmuscheln. Die im klinischen Gebrauch verwendete Klassifikation von AKs jeglicher Lokalisation bezieht sich nach Olsen [27] auf drei Schweregrade: Frühe AKs sind kaum sichtbar, aber als raue, unterschiedlich große Areale tastbar (AK Grad I, Abb. 1a, b).

Innerhalb von Monaten bis Jahren werden fortgeschrittene AKs deutlich sicht- und tastbar. Die einzelnen Läsionen sind rötlich, erhaben und nach peripher an Größe zunehmend (AK Grad II, Abb. 1c, d). Olsen Grad III (Abb. 1d, e) bezeichnet AKs von unregelmäßiger höckeriger Gestalt mit fest haftenden Hyperkeratosen. Werden diese entfernt, zeigt sich ein erosiver Untergrund. Sind großflächige Hautareale, wie z. B. die gesamte unbehaarte Kopfhaut betroffen, liegt eine sogenannte Feldkanzerisierung vor (Abb. 2a).

Die umliegende Haut von AK zeigt sich nahezu immer aktinisch geschädigt mit Teleangiektasien, aktinischer Elastose, Atrophie sowie Hypo- oder Hyperpigmentierungen. AKs sind in der Regel symptomfrei, gelegentlich bestehen Juckreiz, Berührungsempfindlichkeit oder Entzündungszeichen [14]. Problematisch an der Olsen-Klassifikation ist, dass die klinische Einteilung und die Dicke der Hyperkeratose nicht mit der histologischen Differenzierung korrelieren [28].

Der klinische Befund ist nicht immer eindeutig: Pigmentierte AKs sind oft schwer von melanozytären Läsionen, bowenoide Varianten vom Morbus Bowen abzugrenzen. Die aktinische Cheilitis stellt eine zu AKs analoge Veränderung meist an den Unterlippen dar und imponiert als fleckig weißliche Verfärbung des Lippenrots, häufig mit aufsitzender Schuppenbildung (Abb. 2b; [29]).

Zur standardisierten quantitativen und qualitativen Beurteilung von AKs kann ein evaluierter Score, der sogenannte AKASI-Score verwendet werden; dies ist das Akronym für „Actinic Keratosis Area and Severity Index“ [30]. Da die meisten AKs im Kopfbereich lokalisiert sind, wird bei diesem Score der Kopf in vier Bereiche unterteilt, wobei dem Capillitium (Kopfhaut) 40 %, der Stirn 20 %, der linken und rechten Gesichtshälfte je 20 % zugeordnet werden. Der Anteil der von AKs betroffenen Haut in jedem dieser Bereiche wird mit einem Grading von 0 bis 6 beurteilt, die Intensität der Hautrötung, das Verteilungsmuster der AKs und der Grad der palpablen Verdickung mit 0 bis 4.

Der Summenscore von 0 bis 18 wird mit dem Bereichskoeffizienten multipliziert, womit man für jeden Bereich des Kopfes einen Wert erhält. Für die Umsetzung dieses Scores in der Routine wurde eine Smartphone-gestützte App entwickelt. Ziel des Scores ist die Ermittlung der individuellen Risikostratifizierung und des Therapiebedarfs des Patienten. Abgesehen von einer signifikanten Assoziation zwischen der Höhe des AKASI-Scores und der Inzidenz von invasiven PEKs [31] konnte in Publikationen auch gezeigt werden, dass sich der Score in der Praxis zur Beurteilung des Therapieerfolges feldgerichteter Therapien eignet [32].

Die Diagnose einer AK wird primär klinisch gestellt, bei Verdacht auf Morbus Bowen oder PEK ist allerdings eine Stanzbiopsie angezeigt. Bei nicht eindeutigen Befunden können die Dermatoskopie, optische Kohärenztomographie (OCT) oder konfokale Lasermikroskopie (KLM) zusätzliche Informationen liefern, wobei natürlich die Dermatoskopie die kostengünstigste – und üblicherweise verfügbare – Methode darstellt. Dermatoskopisch sind nichtpigmentierte AKs meist durch ein Erdbeer-Muster („strawberry pattern“; Abb. 3) gekennzeichnet, womit das Bild von hellen, teils erhabenen follikulären Öffnungen vor erythematösem Hintergrund gemeint ist [33].

Die Sensitivität der Dermatoskopie in der Diagnostik von AKs lag in einer Studie bei 98,7 %, die Spezifität bei 95 %, verglichen mit dem Goldstandard der Histologie [34]. Die optische Kohärenztomographie und konfokale Lasermikroskopie sind moderne Methoden, die eine Gesamtbeurteilung der Läsion in Form einer optischen Schnittbildgebung und eine Visualisierung subklinischer AKs im Areal der Feldkanzerisierung ermöglichen. Die diagnostische Sensitivität der beiden Verfahren bei sichtbaren, nichtpigmentierten AKs wird in der Literatur mit zwischen 90 und 100 % angegeben [35, 36].

Die typische Histologie der AK ist charakterisiert durch einen Wechsel zwischen hyperpara- und orthohyperkeratotischer Verhornung, Akanthose und basaler Hyperzellularität mit Proliferation atypischer Keratinozyten. Es findet sich auch ein oberflächliches perivaskuläres Infiltrat aus Lymphozyten und Plasmazellen. Die atypischen Keratinozyten weisen vergrößerte hyperchromatische Kerne auf, erhöhte mitotische Aktivität sowie eine Dyskeratose. Weiters können Zeichen aktinischer Schädigung vorliegen, wie epidermale Atrophie und aktinische Elastose [37]. Der Dysplasiegrad lässt sich anhand der Stadien der keratinozytären intraepidermalen Neoplasie (KIN) einteilen. Entscheidend für die Abgrenzung zum invasiven PEK ist die intakte Basalmembran.

Aktinische Keratosen werden gemäß dem histologischen Klassifikationssystem nach Röwert-Huber in drei Gruppen eingeteilt: Als AK I werden Läsionen klassifiziert, bei denen die atypischen Keratinozyten nur im unteren Drittel der Epidermis zu finden sind, bei AK II erstrecken sie sich bereits auf die unteren zwei Drittel und bei AK III durchsetzen sie die gesamte Epidermis [38]. Allerdings erlaubt diese Einteilung keinen Rückschluss auf das Progressionsrisiko einer AK in ein PEK. Studien der letzten Jahre zum Proliferationsverhalten von AKs zeigen, dass eine Progression aus histologisch lediglich Grad-I-Läsionen direkt in ein PEK möglich ist und eine solche nicht unbedingt stufenweise erfolgen muss. Figueras und Mitarbeiter konnten zeigen, dass AKs vom Grad I sogar häufiger als jene vom Grad II bzw. III mit der Entwicklung eines invasiven PEK assoziiert sind und somit die klassische histologische Einteilung nach Röwert-Huber nicht mit dem biologischen Proliferationsverhalten basaler Keratinozyten korreliert [39].

Schmitz und Mitarbeitern gelang es, diese Diskrepanz zwischen klinischem Verlauf und histologischer Risikostratifizierung mit Hilfe der sogenannten Pro-Klassifikation zu überbrücken. Dabei wird das Proliferationsmuster der basalen Keratinozyten in drei Grade (pro I–III) unterteilt: Atypische Keratinozyten kommen im Stratum basale vor (pro I, „crowding“), formieren sich zu kleinen Ausbuchtungen, die bis in die obere Schicht der papillären Dermis reichen (pro II, „budding“) oder zu größeren Ansammlungen fingerförmig in das Stratum papillare hineinragend (pro III, „papillary sprouting“; [40]). Läsionen, die als Stufen pro II und pro III klassifiziert sind, haben eine höhere Wahrscheinlichkeit einer invasiven Progression, pro III-Läsionen zeichnen sich klinisch durch ein schlechteres Therapieansprechen und mögliche Schmerzhaftigkeit aus [41].

Zur Frage, ob AKs immer und unbedingt therapiert werden müssen, besteht laut rezenter S3-Leitlinien 2020 keine hinreichende Evidenz dafür, dass sich bestimmte klinische oder histomorphologische Parameter in einer therapeutisch relevanten Konsequenz niederschlagen müssen [10]. Wie bereits eingangs erwähnt, kann eine Transformation in ein PEK bereits bei frühen, klinisch diskreten AKs stattfinden, weshalb für eine Therapieentscheidung nicht ein Stufenplan analog zum klinischen Grad einer AK herangezogen werden kann [10]. Fest steht, dass AKs keiner histologischen Diagnostik bedürfen, wenn ein typischer klinischer Befund vorliegt. Ausnahmen sind Läsionen, die klinisch nicht eindeutig sind, bei Anzeichen auf eine Progression in ein PEK, oder bei Ausbleiben eines adäquaten Therapieansprechens der AKs [10].

Die Entscheidung, ob und wie AKs behandelt werden müssen, sollte in Zusammenschau mehrerer Faktoren getroffen werden, da es Risikopopulation und -faktoren mit erhöhter Progression von AKs in ein PEK gibt. Die Indikation für eine Therapie hängt somit von der Anzahl und Lokalisation der Läsionen ab, davon, ob eine Feldkanzerisierung besteht, ob beim Patienten bereits PEKs vorgelegen haben oder ob Komorbiditäten bzw. eine Immunsuppression bestehen.

Die Lebenserwartung und auch der Behandlungswunsch des Patienten, vor allem beim älteren Patienten, sind zu berücksichtigen [10]. Die rezenten Leitlinien geben evidenzbasierte Empfehlungen bezüglich der Wahl der Therapieform, die – abhängig von verfügbaren Studien – nur bedingt vergleichend beurteilt werden können. Metaanalysen liefern zusätzliche Informationen, meist aber nur in Bezug auf den Endpunkt des kompletten Ansprechens einer bestimmten Therapie.

Grundsätzlich unterscheidet man eine Therapie einzelner AKs – die läsionsgerichtete Therapie – und jene, bei der größere Areale behandelt werden, die sogenannte feldgerichtete Therapie. Bei Ersterer kommen ablative Verfahren zum Einsatz, Letztere sind in der Regel topische Therapien auf Gel- oder Creme-Basis. In der Praxis werden diese beiden Modalitäten oft in Kombination angewendet, z. B. nach einer läsionsgerichteten Vorbehandlung einzelner hyperkeratotischer AKs folgt eine feldgerichtete Therapie, oder nach einer Feldtherapie werden einzelne, verbliebene AKs noch zusätzlich lokal, meist mit einem ablativen Verfahren, therapiert oder exzidiert.