Abortus habitualis

In mehreren Studien wurde ein Zusammenhang zwischen fortgeschrittenem Alter der Frau und WSA nachgewiesen [5]. Die Frauen sollten sensibel darüber informiert werden, dass das Risiko einer Fehlgeburt bei Frauen im Alter von 20 bis 35 Jahren am geringsten ist und nach dem 40. Lebensjahr rapide ansteigt. Bei Paaren mit stattgehabtem WSA ist diese Information nach wie vor wichtig, da es sich auf die weiterführende Diagnostik und die Entscheidung über weitere Behandlungen auswirkt. Derzeit liegen keine Daten über die Auswirkungen des väterlichen Alters auf den WSA vor [3].

Es besteht ein Zusammenhang zwischen Stress während der Schwangerschaft und Fehlgeburten. Es ist jedoch unklar, ob der Stress eine Folge des WSA ist oder ob Stress ein kausaler Faktor sein könnte.

Laut den aktuellen Daten gibt es keinen Zusammenhang zwischen Koffeinkonsum und WSA. Internationale Leitlinie empfehlen, den Koffeinkonsum auf weniger als drei Tassen Kaffee pro Tag zu begrenzen [6].

Aufgrund des nachgewiesenen Zusammenhangs zwischen Nikotinkonsum und schlechten geburtshilflichen Outcomes sollte Paaren mit WSA die Nikotinkarenz angeraten werden, auch wenn nicht eindeutig nachgewiesen ist, dass Rauchen ein Risikofaktor für GWA ist. Dies gilt auch für den Alkoholkonsum. Paare mit GWA sollten ihren Alkoholkonsum einschränken und schwangere Frauen sollen auf jeglichen Alkoholkonsum verzichten [3].

Adipositas hat einen erheblichen Einfluss auf die reproduktive Gesundheit von Frauen. Der optimale BMI für die kaukasische Bevölkerung liegt bei 20–30 kg/m². Mütterliches Übergewicht ist ein starker Risikofaktor für WSA [7] – es ist jedoch nicht klar, wie sich eine Gewichtsabnahme auf die nachfolgende Abortrate auswirkt. Eine Gewichtsabnahme wirkt sich nachgewiesen positiv auf die Fertilität aus, und ein geringeres Gewicht wird mit weniger Komplikationen während der Schwangerschaft in Verbindung gebracht. Auch Untergewicht (BMI < 18,5) scheint die Fehlgeburtsrate im ersten Trimester negativ zu beeinflussen, doch gibt es nur wenige Belege für einen Zusammenhang zwischen mütterlichem Untergewicht und WSA. Frauen mit WSA sollten einen gesunden, normalen BMI anstreben [3].

Die Datenlage zur körperlichen Aktivität, Gabe von Vitamin D und zu spezifischen umweltbedingten Risikofaktoren in Kombination mit WSA ist sehr dünn. Eine moderate körperliche Aktivität kann gefördert werden und die Vermeidung der Exposition gegenüber möglichen Schadstoffen während der Schwangerschaft sowie die Bestimmung des Vitamin-D-Spiegels sollen angeraten werden [6].

Genetische Auffälligkeiten des Embryos/Fetus sind eine anerkannte Ursache für sporadische und wiederholte Spontanaborte [8]. Am häufigsten sind Chromosomenaberrationen, welche für etwa 60 % der frühen Spontanaborte und für etwa 20 % der Aborte zwischen der 13. und 20. Schwangerschaftswoche verantwortlich sind [1, 9]. Das Risiko steigt mit zunehmendem mütterlichem Alter. Bei etwa 2–6 % der Paare mit WSA lässt sich die Trägerschaft einer Chromosomenaberration bei einem der beiden Partner nachweisen. Meistens handelt es sich dabei um balancierte reziproke oder Robertson-Translokationen. Die Häufigkeit von sporadischen genetischen Auffälligkeiten im Abortmaterial ist somit sehr hoch, während die Inzidenz von karyotypischen Auffälligkeiten bei den Eltern gering ist.

Genetische Abklärung bei Paaren mit WSA kann mittels Analyse aus dem Abortmaterial oder aus elterlichem Blut durchgeführt werden. In der Literatur besteht keine Einigkeit, ob Paaren mit zwei oder drei Spontanaborten eine genetische Analyse angeboten werden sollte. Ein weiterer kontroverser Punkt innerhalb des WSA-Managements ist die Frage, wann das Abortmaterial analysiert werden soll. In Großbritannien wird beispielsweise bei WSA die Analyse des Abortmaterials empfohlen und eine anschließende elterliche Karyotypisierung nur dann, wenn genetische Anomalien im Abortmaterial vorhanden sind. Leitlinien der DGGG/OEGGG/SGGG empfehlen bei Paaren mit WSA eine konventionelle präkonzeptionelle Chromosomenanalyse beider Partner oder eine molekular-zytogenetische Analyse aus Abortmaterial. Bei einer strukturellen Chromosomenstörung im Abortmaterial soll eine Untersuchung beider Eltern erfolgen [4].

Die Prävalenz von Uterusfehlbildungen ist bei Frauen mit einer Vorgeschichte von WSA höher als in der allgemeinen Bevölkerung. Der transvaginale 3D-Ultraschall hat die höchste Sensitivität und Spezifität für die Diagnose angeborener Fehlbildungen [3]. Der ESHRE/ESGE-Konsens von Thessaloniki über die Diagnose weiblicher Genitalanomalien stuft Frauen mit WSA als „hohes Risiko“ für das Vorliegen einer weiblichen Genitalanomalie ein. In dieser Population ist das Uterusseptum am häufigsten [10].

Die erworbenen Uterusfehlbildungen – intrauterine Adhäsionen, Myome und Polypen – wurden mit WSA in Verbindung gebracht, ein direkter Zusammenhang ist jedoch nicht nachgewiesen.

Adhäsionen scheinen mit der Anzahl der durchgeführten Kürettagen in Zusammenhang zu stehen und sollten mittels Hysteroskopie diagnostiziert werden. Myome und Polypen können mit 3D-Sonographie und/oder Hysteroskopie diagnostiziert werden [4].

Thrombophilie kann angeboren oder erworben sein und prädisponiert für venöse Thromboembolien. Die Thrombophilie wird mit schweren geburtshilflichen Komplikationen in Verbindung gebracht und wird als möglicher ursächlicher Faktor für WSA diskutiert [3]. Als zugrunde liegender Mechanismus wird eine uteroplazentare Thrombosierung vermutet, die sich auf die fetale Versorgung auswirkt [11]. Zahlreiche genetische Faktoren wurden bei Frauen mit WSA untersucht, unter anderem Faktor-V-Leiden-Mutation, Prothrombin-G20210A-Mutation, Protein-C-, Protein-S-, und Antithrombin-Mangel und Varianten in den Genen der Methylen-Tetrahydrofolatreduktase (MTHFR). Der Zusammenhang zwischen WSA und hereditärer Thrombophilie ist jedoch sehr schwach. Derzeit empfehlen internationale Leitlinien keine Routineuntersuchungen für Paare mit WSA [1, 3, 12]. Ein Screening auf vererbte Thrombophilien (einschließlich Faktor-V-Leiden, Mutationen des Prothrombin-Gens, Protein-C-, Protein-S- und Antithrombin-Mangel) ist gerechtfertigt bei Frauen mit einer eigenen Anamnese venöser Thromboembolien, einen Verwandten ersten Grades mit einer bekannten oder vermuteten Hochrisiko-Thrombophilie oder anderen Risiken für Thrombembolie. Es wird empfohlen, das Screening auf hereditäre Thrombophilie für mindestens 6 Wochen nach dem Schwangerschaftsverlust aufzuschieben. Eine Analyse der MTHFR-Genvarianten ist nicht indiziert. Die erworbene Thrombophilie bezieht sich auf das Antiphospholipidsyndrom und wird gesondert diskutiert [3].

Immunologische Faktoren wurden als möglicher ätiologischer Faktor diskutiert, insbesondere bei Paaren mit idiopathischem WSA.

Kompatibilität des humanen Leukozytenantigen-Systems (HLA) zwischen den Partnern, HLA-Allelprävalenz, Zytokinanalytik, natürliche Killerzellen im peripheren Blut und im Endometrium, antipaternale Antikörper und andere immunologische Merkmale haben verschiedene (schwache) Assoziationen mit WSA und entsprechende Analysen sollten bei Frauen ohne Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte nur im Rahmen der klinischen Forschung angeboten werden.

Das Antiphospholipidsyndrom (APLS) tritt bei 2–15 % der Frauen mit WSA auf [13]. Die Diagnose des APLS erfordert eine klinische Manifestation (≥ 1 venöse oder arterielle Thrombosen; 1 oder 2 unerklärte Fehlgeburten bei morphologisch unauffälligen Feten > 10 SSW; ≥ 3 Aborte < 10. SSW; ≥ 1 später Abort bzw. Frühgeburt < 34. SSW aufgrund einer Plazentainsuffizienz oder Präeklampsie) und das Vorhandensein von mindestens einem Antiphospholipid-Antikörper (Ak) (Anti-Cardiolipin-Ak (Immunglobuline IgM, IgG) mit mittlerem bis hohem Titer; Anti-β2-Glykoprotein-1-Ak (IgM, IgG) mit hohem Titer; Lupus-Antikoagulans) bei zwei oder mehr Untersuchungen im Abstand von mindestens 12 Wochen. Bei Patienten mit dreifach positivem Antiphospholipidsyndrom sind die Werte aller drei Antiphospholipid-Antikörper anhaltend erhöht. Bei Frauen mit WSA wird ein Screening auf Antiphospholipid-Antikörper empfohlen und kann bereits nach zwei Schwangerschaftsverlusten in Betracht gezogen werden. Frauen mit WSA und bekannter Autoimmunerkrankung oder dreifach positivem APLS sollten bereits präkonzeptionell interdisziplinär betreut werden. In der Literatur wird das sog. „non-criteria APLS“ bei Frauen diskutiert, bei denen klinische Manifestationen wie Livedo reticularis, Ulzerationen, renale Mikroangiopathie, neurologische Störungen und kardiale Manifestationen beobachtet werden, jedoch die diagnostischen Kriterien nicht vollständig erfüllt sind (z. B. Titer im niedrigen Bereich oder Zustand nach zwei Aborten).

Mütterliche endokrine Pathologien sollten erkannt und behandelt werden.

Schilddrüsenfunktionsstörungen werden mit Subfertilität und Schwangerschaftsverlust in Verbindung gebracht. Die Bestimmung des thyreoideastimulierenden Hormons (TSH) wird für das Screening bei Patientinnen mit WSA empfohlen. Allerding gibt es kein Konsens über die Definition eines normalen oberen TSH-Grenzwerts in dieser Population [14]. Umstritten ist auch, ob erhöhte Thyreoperoxidase-Antikörper (TPO-Ak) allein oder nur in Kombination mit einem erhöhten TSH-Wert einen Einfluss auf Fehlgeburtenrisiko haben. Die DGGG/OEGGG/SGGG-Leitlinien empfehlen eine TSH-Bestimmung und die Diagnose von TPO-Ak, T4- und T3-Wert, wenn der TSH-Wert erhöht ist. Frauen mit einer manifesten Hypothyreose sollte von einer Schwangerschaft abgeraten werden, bis eine euthyreote Stoffwechsellage erreicht ist. Frauen mit WSA und TPO-Antikörpern sollten in der Frühschwangerschaft eine TSH-Bestimmung durchführen lassen.

Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist mit Adipositas und anderen endokrinologischen und metabolischen Pathologien verbunden. Diese sollten bei Frauen mit PCOS und WSA diagnostiziert und gegebenenfalls therapiert werden [4].

Die Bestimmung von Prolaktin wird bei Frauen mit WSA empfohlen, wenn klinische Symptome einer Hyperprolaktinämie (Oligo‑/Amenorrhö) vorliegen [3].

Der Einfluss der mikrobiologischen Faktoren wird kontrovers diskutiert. Die chronische Endometritis ist durch ein Plasmazellinfiltrat im Endometrium gekennzeichnet. Die Prävalenz der chronischen Endometritis bei Frauen mit WSA wird mit 7–58 % angegeben. Bei Frauen mit WSA kann eine Biopsie des Endometriums mit immunhistochemischer Untersuchung zur Quantifizierung des plasmazellenspezifischen CD138-Antigens durchgeführt werden. Die internationalen Leitlinien empfehlen keine Routineuntersuchungen.

Schwere Infektionen wurden mit sporadischen Fehlgeburten in Verbindung gebracht, ihre Rolle bei WSA ist jedoch unklar. Vaginalabstriche zur Untersuchung auf Infektionen sind bei asymptomatischen Patientinnen mit WSA nicht angezeigt [4].

Der Verlust einer Schwangerschaft kann für die betroffenen Paare einen immensen psychologischen Stress bedeuten und es ist ratsam, Patientinnen bzw. Paaren eine psychosoziale Unterstützung und Beratung anzubieten [1]. Paare nach WSA scheinen ein höheres Risiko für Angstzustände und Depression zu haben [15]. Bei Verdacht sollte ein/e Psychotherapeut/in und/oder Psychiater/in in die weitere Behandlung einbezogen werden [4].

Es gibt immer mehr Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen WSA und schlechter Samenqualität; die Daten sind jedoch nicht schlüssig. Auch ein erhöhter DNA-Fragmentierungsindex der Spermien wurde mit WSA in Verbindung gebracht. DNA-Schäden der Spermien werden mit fortgeschrittenem Alter des Vaters assoziiert und durch einen ungesunden Lebensstil verursacht (z. B. Adipositas, Rauchen und exzessive körperliche Aktivität). Die Bestimmung der DNA-Fragmentierung von Spermien könnte bei Paaren mit WSA in Betracht gezogen werden [3].

Derzeit kann bei 50–75 % der Paare mit WSA kein Grund für ihre Schwangerschaftsverluste festgestellt werden. Idiopathischer WSA liegt vor, wenn die Untersuchungen der oben diskutierten Faktoren keine Ursache für WSA ergeben haben [4]. Es ist wichtig, Paare mit ungeklärtem WSA darauf hinzuweisen, dass die Chance auf eine künftige erfolgreiche Schwangerschaft bei über 60 % liegen kann (je nach Alter der Mutter und Parität) [16, 17].

Bei Vorliegen einer balancierten Chromosomenveränderung bei einem der Partner sollte eine genetische Beratung erfolgen. Eine ursächliche Therapie ist nicht möglich. Die Paare sollten darüber informiert werden, dass die Chancen auf ein gesundes Kind trotz eines höheren Risikos eines späteren Abortes hoch sind [3]. Zu den Möglichkeiten, die genetischen Auffälligkeiten in der nächsten Schwangerschaft festzustellen, gehören pränatale Diagnostik sowie Präimplantationsdiagnostik. Das Paar sollte über die pränataldiagnostischen Optionen aufgeklärt werden. Die Vor- und Nachteile der Präimplantationsdiagnostik können diskutiert werden. Die Paare sollten darüber informiert werden, dass die derzeitige (begrenzte) Evidenz für Präimplantationsdiagnostik bei Paaren mit WSA keinen klaren Benefit zeigt. Es scheint, dass sie die Fehlgeburtenrate verringern kann, aber weder die Lebendgeburtenrate noch die Zeit bis zur Schwangerschaft verbessert [4].

Uterus arcuatus, Uterus bicornis und Uterus didelphys stellen keine Indikation zur operativen Intervention dar. Diskutiert wird weiterhin der Nutzen der Septumresektion zur Reduktion der Abortrate. Mehrere Studien geringerer Qualität zeigen zwar einen Nutzen der Septumresektion [3], eine kürzlich durchgeführte internationale, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie zeigte, dass die Septumresektion im Vergleich zum exspektativen Management die Abortrate und Lebendgeburtrate bei Frauen mit WSA nicht verbessert [19]. In den ESHRE-Leitlinien wird eine bedingte Empfehlung für die hysteroskopische Septumresektion formuliert. Die Patientin muss über die fehlenden Daten informiert werden und die Operation muss individuell angeboten werden [4]. Bei Frauen mit WSA und submukösen Myomen oder persistierenden Polypen oder intrauterinen Adhäsionen kann eine operative Behandlung angeboten werden [4].

Es scheint, dass Antibiotika die Endometritis reduzieren und die Lebendgeburtenrate möglicherweise verbessern [20]. Dieses Konzept wurde jedoch nicht in randomisierten kontrollierten Studien getestet. Die laufende Studie über chronische Endometritis und WSA (CERM) [21] wird hoffentlich für mehr Klarheit sorgen. In dieser Studie werden Frauen mit zwei oder mehr Spontanaborten in der Anamnese, die positiv auf chronische Endometritis getestet wurden, 14 Tage lang entweder mit zweimal täglich 100 mg Doxycyclin oder einem Placebo behandelt, und ihre Schwangerschaftsergebnisse werden verglichen.

Bei Frauen mit WSA wird keine generelle Heparinisierung als Abortprophylaxe in Folgeschwangerschaften empfohlen. Das gilt auch bei Frauen mit WSA und vorliegender hereditärer Thrombophilie. Eine Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft und/oder im Wochenbett ist nur aus maternaler Indikation bei erhöhtem Thromboserisiko angezeigt. Eine Therapie mit Acetylsalicylsäure soll nicht durchgeführt werden [4].

Frauen, die die Laborkriterien für APLS erfüllen und eine Vorgeschichte von drei oder mehr Schwangerschaftsverlusten haben, wird eine Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure empfohlen, die vor der Empfängnis beginnt und bis zur SSW 34 + 0 fortgesetzt wird, sowie eine prophylaktische Gabe von niedermolekularem Heparin, die zum Zeitpunkt eines positiven Schwangerschaftstests beginnt und bis sechs Wochen nach der Entbindung fortgesetzt wird. Frauen mit WSA und „non-criteria“ APLS sollte die gleiche Therapie empfohlen werden [3, 4].

Frauen mit manifester Hypo- oder Hyperthyreose sollen bereits präkonzeptionell therapiert werden. Der Behandlungseffekt der Schilddrüsenhormonsubstitution bei Frauen mit subklinischer Hypothyreose und WSA wird kontrovers diskutiert. Die Leitlinien der DGGG/OEGGG/SGGG empfehlen keine Behandlung. Euthyreote Frauen mit TPO-Ak und WSA sollten nicht behandelt werden, jedoch sollte der TSH-Spiegel in der Frühschwangerschaftsphase kontrolliert werden. Liegt bei einer PCOS-Patientin eine Follikelreifungsstörung vor, dann sollte die Follikelreifung medikamentös unterstützt werden, um eine Corpus-luteum-Insuffizienz zu verhindern [3, 4].

Das Konzept des „tender loving care“, definiert als optimale psychologische Unterstützung mit wöchentlichen medizinischen Untersuchungen, körperlicher Schonung und Koitusverbot nach einem WSA, ist nicht evidenzbasiert. Psychologische Unterstützung und ein empathischer Umgang mit dem Paar werden empfohlen [4].

Bei Paaren mit WSA wird empfohlen, die Lebensstilfaktoren des männlichen Partners wie Alter, Rauchen, Alkoholkonsum, Körpergewicht und körperliche Aktivität zu erheben und eine Beratung zur Modifizierung des Lebensstils durchzuführen [3].

Paare mit idiopathischem WSA sind häufig aufgrund ergebnisloser Abklärung enttäuscht und haben einen starken Behandlungswunsch. Laut aktuellen Daten kann Frauen mit WSA eine Supplementierung mit natürlichem mikronisiertem Progesteron oder synthetischem Gestagen bis zur vollendeten 12. Schwangerschaftswoche angeboten werden. Bei Frauen mit WSA und vaginalen Blutungen (Abortus imminens) sollte ein natürliches mikronisiertes Progesteron bis zur 16 Schwangerschaftswoche angeboten werden [22, 23]. Acetylsalicylsäure, Heparin und Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor sind keine sinnvollen Therapien eines idiopathischen WSA [4].