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Foto: photos.com
An Mäusen, die den gleichen Gendefekt haben wie an Progerie erkrankte Kinder, erproben Forscher gentherapeutische Verfahren.
 
Kinder- und Jugendheilkunde 6. Dezember 2011

Ein großes Ziel: Progerie heilen

Neue erfolgversprechende Gentherapie am Mausmodell.

Forscher haben ein Mausmodell für Progerie entwickelt, um die Krankheit besser verstehen und heilen zu können. Die Mäuse wurden mit Gentherapie behandelt, was ihre Lebenszeit deutlich verlängerte und mehrere Parameter bei den Modellen verbesserte.

 

Progerie ist eine seltene Erbkrankheit, bei der die betroffenen Kinder fünf- bis zehnmal schneller altern als Menschen ohne diese Krankheit. Sie leiden unter den Symptomen, wie sie auch alte Menschen haben, beispielsweise geringer Haarwuchs, Gelenkschmerzen, dünne und unbehaarte Haut, Herz-Kreislauf-Probleme etc. Nur selten werden die Patienten älter als 15 Jahre, meist erfolgt der Tod durch Herzinfarkt.

Die Forschergruppe um Nicolas Lévy und Annachiara de Sandre-Giovannoli vom französischen Institut für Gesundheitswesen und medizinische Forschung (Inserm) hat in Zusammenarbeit mit dem Team von Carlos López-Otín (Oviedo Universität, Spanien) nun erstmals mithilfe einer experimentellen Gentherapie an Mäusen einen Behandlungsansatz gefunden. Die Arbeiten wurden in Science Translational Medicine veröffentlicht (siehe Literatur) und von der Patientenorganisation AFM unterstützt (siehe Linktipps).

Progerin – verkürztes Lamin A/C

Nicolas Levy und sein Team entdeckten bereits 2003 die Ursache für den Defekt: das Gen LMNA. Dieses Gen kodiert das Strukturprotein Lamin A/C. Eine Mutation dieses Gens verursacht die Produktion eines verkürzten Proteins – Progerin –, das sich in der Zellkernhülle ansammelt. Durch seine toxische Wirkung schwächt und verformt es die Hülle und ist für unterschiedliche Fehlfunktionen des Zellkerns verantwortlich.

Bereits im Jahr 2008 startete eine klinische Studie mit zwölf an der genetischen Störung erkrankten Kindern. Die Behandlung beruht auf der Kombination von zwei Molekülen (Statine und Aminobisphosphonate), die auf die chemische Veränderung des Progerins zur Verringerung dessen Toxizität abzielt. Diese Therapie kann zwar den Krankheitsverlauf verlangsamen, jedoch nicht die Progerin-Menge reduzieren. Um diesen letztgenannten Aspekt genauer untersuchen zu können, benötigten die Wissenschaftler ein dafür passendes Tiermodell.

Erprobung an der Maus

Zu diesem Zweck riefen die französischen und spanischen Forscher unter der Leitung von Bernard Malissen von der IBISA-Plattform des Immunologie-Zentrums in Marseille-Luminy (siehe Linktipp IBISA) bei Mäusen eine genetische Mutation hervor, die denen der betroffenen Menschen ähnelte, um so die pathologischen Mechanismen nachzuahmen. Die behandelten Mäuse wiesen sowohl einen ähnlichen Phänotyp als auch eine erheblich verkürzte Lebenszeit wie die betroffenen Kinder auf (durchschnittlich 103 Tage im Vergleich zu zwei Jahren bei wild lebenden Mäusen). Die für die Anomalie verantwortlichen genetischen Mechanismen sind also mit denen beim Menschen vergleichbar.

Mutation heilen?

Mit Hilfe dieses Tiermodells haben die Forscher eine Therapie entwickelt, die direkt auf die Mutation abzielt und die Progerin-Produktion verringert bzw. sogar verhindert. Hierfür nutzten sie die Antisense-Oligonukleotide-Technologie vivo Morpholino, bei der den erkrankten Mäusen synthetische Antisense-Oligonukleotide injiziert werden. (Morpholino Oligos oder kurz Morpholinos sind Nukleinsäure-Analoga, die als Werkzeuge in der Molekularbiologie verwendet werden, um einen Knockdown von Genen zu erzielen.) Diese Methode ermöglicht es, entweder die Produktion eines Proteins zu blockieren oder die Produktion eines gewünschten Proteins zu vereinfachen. Im vorliegenden Fall wurde sowohl die Menge an Progerin als auch an Lamin A reduziert. Die Lebenserwartung der behandelten Mäuse wurde dadurch von durchschnittlich 155 Tage bis auf maximal 190 Tage verlängert.

Die beiden Teams wollen jetzt aus diesen Arbeiten eine therapeutische Studie für Kinder entwickeln, um ihre Therapie – eventuell in Kombination mit anderen pharmakologischen Molekülen – zu testen. Parallel dazu werden weitere Forschungen durchgeführt, um alternative Lösungen zur Morpholino-Verabreichung zu finden. 

Linktipps:

Die AFM ist eine Patientenorganisation, deren anfängliches Ziel es war, therapeutische Lösungen für neuromuskuläre Erkrankungen zu finden, insbesondere durch Gentherapien. Heute fördert die AFM Forschungen zu allen Erbkrankheiten. Website der AFM (nur auf Französisch):

http://www.afm-telethon.fr/

Originalpublikation: Splicing-Directed Therapy in a New Mouse Model of Human Accelerated Aging: Science Translational Medicine – 26.10.2011

http://stm.sciencemag.org/content/3/106/106ra107

IBiSA (Infrastrukturen für Biologie, Gesundheit und Agronomie) ist eine Vereinigung von Wissenschaftsplattformen (Forschungsausrüstungen und Personal), die sowohl lokalen Forschergruppen als auch externen Wissenschaftlern zur Verfügung stehen. Die Dienstleistungen der IBiSa decken die Bereiche der Bioinformatik, in vivo und zelluläre Bildgebung, Tierbehandlung, Genomik, Transkriptomik, Proteomik, Metabolomik, Stammzellen, Screening und Chemikalienbank etc. ab. Webseite der IBiSA (nur auf Französisch):

http://www.ibisa.net/

 

Quellen: Wissenschaftliche Abteilung der Wissenschaftliche Abteilung, Französische Botschaft in der Bundesrepublik Deutschland, Pressemitteilung des Inserm.

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