zur Navigation zum Inhalt
 
Gastroenterologie 29. Oktober 2009

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Wissenschaftliche Leistungen der Wiener Gastroenterologie von 1982 bis 2009.

Fortschritte und Entwicklungen in Diagnose und Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) bildeten einen Schwerpunkt beim „update gastroenterologie“. Anlass für das Symposium war die Emeritierung von Prof. Dr. Alfred Gangl, langjähriger Leiter der klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie am Wiener AKH. Eine Würdigung der wissenschaftlichen Leistungen des Instituts unter Gangls Leitung.

Anfang der 1980er-Jahre von Prof. Dr. Herbert Lochs gegründet, entwickelte sich die CED-Ambulanz am Wiener AKH zu einer Spezialambulanz mit 3.500 bis 4.000 Patienten jährlich, berichtete Prof. DI Dr. Harald Vogelsang, Leiter der Spezialambulanz für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Die Forschungsthemen der Arbeitsgruppe CED umfassen Genetik, Endoskopie, Knochendichte, Permeabilität, Gerinnung, Eisenmangel, Therapien sowie Psychosomatik.

Genetik

Die Zusammenarbeit im Bereich der genetischen Forschung zwischen Gangl und Prof. Dr. Josef Smolen, heute Leiter der Universitätsklinik für Innere Medizin III, begann bereits1982. „Damals waren die HLA Antigene aktuell“, erzählte Vogelsang. In einer frühen Studie zeigten sie, dass HLA-B12 bei Morbus Crohn (MC) relativ zur Colitis ulcerosa (CU) vermehrt war. Spätere Arbeiten drängten diese frühen Erkenntnisse in den Hintergrund. Erst kürzlich wurden jedoch wieder Hinweise gefunden, die auf eine HLA-DRB1-Assoziation mit schwerem Phänotyp der CU deuten.

Umwelteinflüsse

In der Ätiopathogenese der CED spielen neben genetischen auch Umweltfaktoren wie beispielsweise Nahrungsbestandteile oder bakterielle Antigene eine Rolle. Die pathologische Aktivierung des lokalen, intestinalen Immunsystems durch bakterielle und andere mukosale Antigene führt zu einer Änderung der Zytokinsekretion intestinaler Makrophagen und der T-Zellen zugunsten proinflammatorischer Zytokine (TNF-a, IL-12, IL-6 and IFN-g). Auf dem Konzept der Störung des intestinalen Zytokinprofils bauen auch die meisten und erfolgreichsten Therapieversuche auf. Einerseits wird versucht, durch Antikörper, die gegen Zytokine (wie TNF-a) oder deren Rezeptoren gerichtet sind, bzw. durch die Hemmung der Zytokinsynthese eine überschießende, proinflammatorische Zytokinantwort zu unterbinden. Andererseits kann die Entzündungsreaktion auch durch den Einsatz von antiinflammatorischen, protektiven Zytokinen gehemmt werden (wie rekombinantes IL-10 oder IFN-a).

Wer spricht auf Therapie an?

In diesem Zusammenhang befasste sich die Gruppe um Prof. Dr. Christoph Gasche mit IL-10-Rezeptor-Varianten und deren Auswirkung auf die CED, wobei die Ergebnisse keine allzu große Bedeutung vermuten lassen. Der Fokus der Forschung bei MC liegt heute auf anderen Genen, wie dem NOD2, DLG5, OCTN oder den Autophagie-Genen. Inzwischen sind insgesamt aber schon an die 30 relevante Gene beim MC bekannt.

Ziel der genetischen Untersuchungen ist neben der Aufklärung der Pathophysiologie auch die Vorhersage eines Ansprechens der Patienten auf gewisse Therapien. Die Gruppe um Dr. Sieglinde Angelberger konnte zeigen, dass das Fisteltherapieansprechen auf Antibiotika bei Trägern der NOD2/CARD15-Gen-Variante beeinträchtigt ist.

Ein wesentliches Element in der Forschung der CED ist die Endoskopie. In einer Studie von Prof. Dr. Paul Pötzi wurden bei 146 MC-Patienten Koloskopien durchgeführt und jeweils Biopsien aus makroskopischen Läsionen (Aphthen, Ulcera, Pflastersteinrelief, Pseudopolypen) entnommen. Dabei zeigte sich, dass die für MC als typisch erachteten (Mikro-)Granulome nur bei jedem vierten Patienten nachzuweisen waren.

Biopsie bei Colitis-Verdacht

Mit der Bedeutung von Biopsien für die Colitisdiagnose befasste sich auch die Gruppe um Prof. Dr. Clemens Dejaco. Bei einer Studie wurden bei der Koloskopie von Patienten mit Colitis-Verdacht Biopsien aus Läsionen genommen, aber auch aus allen Segmenten des Kolons. Wurden lediglich die Biopsien aus den Läsionen beurteilt, konnten nur 66 Prozent der Colitiden diagnostiziert werden. Zogen die Forscher auch die übrigen Segmentbiopsien aus unbefallenen Darmabschnitten in die Diagnose mit ein, stieg die Diagnoserate um 26 Prozent. Um weitere acht Prozent konnte die Anzahl der diagnostizierten Fälle gesteigert werden, wenn die Informationen über endoskopische und klinische Zeichen des Patienten auch an den Pathologen weitergegeben wurden.

Schon sehr früh war bekannt, dass neben den Hauptmanifestationen des MC im terminalen Ileum und Colon auch Mund, Ösophagus und Magen befallen sein können. Diesen Befall wiesen Oberhuber & Püspök bei zwei Drittel der Patienten mit MC (zumindest histologisch) nach.

Endoskopie

Die diagnostische Aussagekraft der Endoskopie für MC ist einer Studie von Prof. Dr. Barbara Tribl zufolge um 31 Prozent aussagekräftiger als jene des Enteroklysmas (Dünndarm-Doppelkontrast-Untersuchung). Der Vergleich der Ileoskopie mit der neuen Methode der EC (Enteroklysma)-MR zeigte jedoch, dass hinsichtlich der Voraussage des postoperativen klinischen Rezidivs des MC beide Methoden gleichwertig sind. Aufgrund dieser Ergebnisse könnte in Zukunft manchen Patienten die Unannehmlichkeit einer Endoskopie erspart werden.

Die therapeutische Bedeutung liegt bei den Stenosen, einer häufigen Komplikation bei MC, die oft einen chirurgischen Eingriff notwendig macht. Die endoskopische Ballondilatation kann hier zumindest aufschiebend wirken. Eine Studie zeigte, dass mit einer endoskopischen Intervention bei der Hälfte der Patienten über zwölf Monate Symptomfreiheit erzielt werden kann. Ein Aufschub der Operation um drei Jahre konnte sogar bei 80 Prozent der Patienten erreicht werden. Die Angst mancher Patienten vor wiederkehrenden Operationen kann damit gemildert werden.

Niedrige Vitamin-D-Spiegel sind bei MC-Patienten häufig, diese korrelieren wiederum mit der Knochendichte. So hatten 45 Prozent der MC-Patienten mit niedrigem Vitamin-D-Spiegel eine Osteopenie. Auf diesen Beobachtungen aufbauend, wurde eine randomisierte Studie durchgeführt, in der 1000 I.U. Vitamin D vs. Placebo über zwölf Monate verabreicht wurden. Die Ergebnisse entsprachen den Erwartungen: Die Vitamin-D-Gruppe zeigte über das Studienjahr hinweg praktisch keinen (-0,2 Prozent) Verlust der Knochendichte im Vergleich zu minus sieben Prozent Verlust bei der Placebogruppe.

Permeabilität

Aus den 1980er-Jahren stammt die Überlegung, dass die Ursache des MC eine erhöhte Permeabilität des Darms gegenüber Antigenen ist. Mittels eines Permeabilitätstestes sollte diese Annahme überprüft werden. Dabei wird die Urinausscheidung oral verabreichter, nicht metabolisierter Testsubstanzen gemessen, und das ist ein Maß für die intestinale Permeabilität. Als Testsubstanzen werden vorwiegend Mono- und Oligosaccharide wie Saccharose, Mannitol und Laktulose verwendet. Schließlich gelang auch bei Patienten mit inaktivem MC der Nachweis eines Zusammenhangs zwischen erhöhter Permeabilität und erhöhtem Rezidivrisiko, mit einer Sensitivität von 81 Prozent für einen Relaps. Hier konnte auch – die Erkenntnis der häufigen Magen- und Dünndarm-Mitbeteiligung stützend – gezeigt werden, dass Magen- und Duodenum-Permeabilität bei MC ebenfalls erhöht ist.

Im vergangenen Jahrzehnt haben einige Antikörper auch bei den CED Bedeutung für die Diagnostik gewonnen, insbesondere die ASCA (Anti-Saccharomyces cerevisiae-Ak). In Untersuchungen konnte aber gezeigt werden, dass die ASCA weder helfen können, den Therapieverlauf vorauszusagen, noch in irgendeinem Zusammenhang mit der Permeabilität stehen.

Gerinnung

2004 wurde nachgewiesen, was bereits seit längerem vermutet wurde: Patienten mit CED weisen im Vergleich zu Gesunden ein höheres Risiko für Thromboembolien (6,15 vs.1,62 %) auf (Miehsler, Gut 2004). Untersuchungen zur Ursache schlossen die Möglichkeit einer Gerinnungsaktivierung bei MC ebenso aus wie eine vermehrte APC-Resistenz bei CED, fanden jedoch eine ungünstige Veränderung der Blutrheologie bei CED, eine erhöhte Plasmaviskosität.

Eisenmangel

Eine weitere ungünstige Auswirkung der CED betrifft die Eisenbildung. So haben zwei Drittel der Patienten mit MC und viele mit aktiver CU einen Eisenmangel. Die dadurch bedingte Müdigkeit und geringe Leistungsfähigkeit beeinträchtigt die Lebensqualität der Patienten. Da bei Patienten mit MC eine inadäquate Erythropoietin (EPO)-Produktion bei Anämie nachgewiesen wurde, verglich eine randomisierte Studie die EPO-Gabe plus Eisensubstitution mit reiner Eisensubstitution. Dabei zeigte sich, dass die zusätzliche EPO-Gabe die Anämie verbessern konnte.

In der Folge entwickelten die Patienten nach einer i.v. Fe-Therapie jedoch relativ bald ein Anämierezidiv. Patienten mit einem Ferritin-Wert von <100μg/l am Ende der Eisentherapie sind besonders gefährdet, schon nach vier Monaten ein Rezidiv zu entwickeln. Eine fortgeführte orale Eisentherapie ist in diesen Fällen sinnvoll.

Kortison besser als Sondendiät

In einer der ersten großen Therapiestudien an der Abteilung verglich die Arbeitsgruppe die Ergebnisse einer Sondendiät (Oligopeptide) mit einer Kortisontherapie (Methylprednisolon). Das Ergebnis war eindeutig: Kortison bewirkte nach sechs Wochen (51% vs. 29%) eine bessere Prävention und eine kürzere Zeit bis zum Ansprechen (8 vs. 31 Tage). Auch aus diesem Grund wurde die Sondendiät, abgesehen von Patienten im Kindesalter, in den folgenden Jahren international nicht weiter vorangetrieben.

Vermeidung von Rezidiven

Rezidive können nach der Operation teilweise sehr rasch auftreten. Pentasa (Wirkstoff: 5-Aminosalizylsäure) weckte Hoffnung auf eine postoperative Rezidivprophylaxe. Der Vergleich von vier Gramm Pentasa mit Placebo über 18 Monate brachte aber sehr enttäuschende Ergebnisse. Die Patienten unter Pentasa hatten eine kaum bessere Remissionserhaltung als jene unter Placebo (Lochs, Gastroenterology 2000). Mit einer Ausnahme: Patienten mit reinem Ileumbefall profitierten von einer Pentasa-Gabe. Vom Standpunkt der Pathophysiologie aus erscheint eine Therapie mit IL-10, als anti-inflammatorisches Zytokin, sinnvoll. Studien mit dieser Substanz haben aber zu keinem wirklich durchschlagenden Erfolg geführt. Analog brachten auch Studien mit Fontolizumab, einem Anti-Interferon g-Antikörper, oder Everolimus, einem Proliferationsantagonisten, eher nur enttäuschende Ergebnisse.

Ein weiterer Ansatzpunkt in der Therapie ist die extracorporale Photochemotherapie (ECP). Dabei wird Blut entnommen, dann werden die Leukozyten durch Zentrifugieren getrennt, mit 8-Methoxypsoralen (8-MOP) behandelt und durch UVA-Strahlung aktiviert. Die photoaktivierten Leukozyten werden anschließend dem Patienten reinfundiert. Mit dieser Methode ließ sich beim steroidabhängigen MC die Menge des notwendigen Prednisolon reduzieren. Auch heute stellt die ECP noch eine Behandlungsoption bei sehr schweren Verläufen der CED dar.

Die Therapien der CED sind nicht frei von Nebenwirkungen. Eine Sorge galt der möglichen Beeinträchtigung der Samenqualität durch Azathioprin. Diese Befürchtung konnte jedoch zerstreut werden. Unter Azathioprin verbesserte sich zum Teil sogar die Samenqualität, vermutlich wegen des günstigeren Krankheitsverlaufs.

Psychosomatik

Depression erhöht das Rezidivrisiko. So tritt bei MC-Patienten, die einen Beck-Depressionsinventar-Score (BDI) von ≥13 haben, ein Verlaufsrezidiv früher auf als bei Patienten mit einem BDI von <13.

Der Bedarf an psychologischer Therapie wird auch seitens der CED-Patienten als groß eingestuft und von beinahe jedem dritten explizit gewünscht. Das Bedürfnis nach einer entsprechenden Betreuung ist dabei von Alter, Angst und sozialer Unterstützung der Patienten abhängig. 34 Prozent der befragten CED-Patienten gaben in einer Untersuchung an, komplementärmedizinische Therapien in Anspruch zu nehmen. Die behandelnden Ärzte sind aber oft nicht in diese Aktivitäten eingeweiht.

Der Rückblick der Forschungsaktivitäten der CED-Ambulanz unter der Leitung des Emeritus gab Einblick in die beachtliche Bedeutung der Institution und in deren Beitrag zur Erforschung des Krankheitsbilds.

Von Dr. Jürgen Beer, Ärzte Woche 44 /2009

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Mehr zum Thema

<< Seite 1 >>

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben