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Schmerz 13. Juni 2008

Wechselspiel der Schmerzmittel

Arzneimittelwechselwirkungen führen häufig zu unerwünschten Wirkungsverstärkungen, Abschwächungen oder zu verstärkten Nebenwirkungen eines der Kombinationspartner. Faktoren, die solche Effekte fördern, sind eine geringe therapeutische Breite der Pharmaka, hohe Dosierungen und/oder langfristige Gabe, Multimorbidität sowie ein höheres Lebensalter. Ein kurzer Überblick über Fallstricke in der Welt der Analgetika.


 Wechselwirkungen

Bei Paracetamol etwa darf die maximale Einzeldosis und Tagesdosis nicht überschritten werden. Wird dies beachtet, stellen sich auch hinsichtlich der Lebertoxizität keine Probleme ein. Selbst mäßiger Alkoholkonsum kann daran nichts ändern. Entgegen früheren Annahmen können hohe Dosen von Paracetamol – das ja ein schwacher COX-1-Hemmer ist – die Plättchenaggregation für mehrere Stunden hemmen. Es kann daher nicht als postoperatives Analgetikum empfohlen werden. Antiemetika vom Typ der 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten wie Tropisetron und Granisetron heben die analgetische Wirkung von Paracetamol auf.
Beachtet man für Metamizol in der Akuttherapie die Anwendungshinweise (langsame i.v. Injektion oder i.v. Kurzinfusion) und verwendet die Substanz generell nur für die kurzfristige Schmerztherapie, ist es ein gut wirksames und gut verträgliches Analgetikum ohne Interaktionsprobleme.

Auf den Magenschutz darf nicht vergessen werden

NSAR: Acetylsalicylsäure (ASS), Diclofenac, Ibuprofen, Dexibuprofen, Mefenaminsäure, Naproxen gelten als non-selektive COX-Hemmer. Die typischen Nebenwirkungen wie Thrombozytenfunktionsstörung, Schädigung der Magen- und Darmschleimhaut, verminderte Nierendurchblutung, Natrium- und Wasserretention sind mechanismusbedingt und relevant für Wechselwirkungen. Eine hoch dosierte NSAR-Therapie erfordert zwingend flankierenden Magenschutz mit Protonenpumpenhemmern (PPI), womit ein wesentliches Unverträglichkeits- und Wechselwirkungselement neutralisiert wird. PPI beeinflussen die Resorption der NSAR nicht!
Ausweg: Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen sind relativ sicher, auch COX-2-selektive NSAR wie Meloxicam oder Celecoxib. Paracetamol ist auch nicht problemlos: hoch dosiert über ein bis zwei Wochen eingenommen, kann es zu einer vermehrten Blutungsbereitschaft führen und den INR-Wert (International Normalized Ratio) erhöhen. Alternative: Tramadol als Retardarzneiform.

Nebenwirkung Abschwächung

ASS zur Hemmung der Thrombozytenaggregation in Kombination zu Ibuprofen: Letzteres sollte erst zwei Stunden nach ASS eingenommen werden, um die ASS-Wirkung nicht zu beeinträchtigen.
NSAR postoperativ zur Schmerztherapie plus Thromboseprophylaxe mit Heparinen: Obwohl die klassischen NSAR in der postoperativen Schmerztherapie – in Kombination mit Opioiden – gut analgetisch und entzündungshemmend wirken, ist deren Thrombozytenfunktionshemmung besonders bei Operationen mit hohem Nachblutungsrisiko (z.B. Tonsillektomien) durchaus ein Problem. Alle klassischen NSAR hemmen bei kontinuierlicher Gabe auch fortwährend die Thrombozytenfunktion. Auch Paracetamol ist hier keine Ausnahme!
Ausweg: Die Gabe von Opioiden allein ist günstiger, da unter dieser postoperativen Schmerztherapie das Nachblutungsrisiko signifikant geringer ist. Dies gilt wohl auch für COX-2-Hemmer.
Die Kombination ASS (über 300mg pro Tag), NSAR und ACE-Hemmer/Sartane als Antihypertensiva führt zu einem reduzierten bis fehlenden antihypertensiven Effekt. Obwohl in den meisten Fällen der Blutdruckanstieg durch die Interaktion nur 2-6mmHg ausmacht, kann er in Einzelfällen auch viel höher sein. Aber: 100mg Thrombo-ASS zuzüglich ACE-Hemmer sind kein Problem für Herzpatienten.
Ausweg: Blutdruckkontrolle ist dringend erforderlich! Celecoxib interagiert nicht. Die blutdrucksenkende Wirkung der b-Blocker, Thiazid-Diuretika, Calciumantagonisten wird durch NSAR kaum beeinträchtigt.
NSAR plus Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) erhöhen die Gefahr von gastrointestinalen Blutungen. SSRI hemmen die Serotoninaufnahme in die Thrombozyten und verringern so die Zahl der Serotoninrezeptoren an den Plättchen. Trizyklische Antidepressiva scheinen hingegen das Blutungsrisiko nicht zu steigern.
Ausweg: PPI als Magenschutz hinzugeben, sofern die Kombination nicht vermieden werden kann. Postoperativ sollte auf Opioidanalgetika ausgewichen werden.

Gute Alternativen

Selektive COX-2-Hemmer wie Celecoxib, Etoricoxib und Parecoxib haben in der kurz dauernden postoperativen Schmerztherapie den Vorteil, dass gastrointestinale Nebenwirkungen im Vergleich zu den klassischen NSAR seltener auftreten und die Thrombozytenfunktion unbeeinflusst bleibt. Damit sind sie echte Alternative hinsichtlich der oben besprochenen Wechselwirkungen. In der Langzeittherapie rheumatischer Schmerzen kommen jedoch nachteilige Effekte auf das kardiovaskuläre Risiko zum Tragen.
Die Opioid-Analgetika setzen die Schmerzempfindung durch Stimulation von Opioidrezeptoren auf mehreren Ebenen des nozizeptiven Systems herab. Diese Rezeptoren sind in vielen Geweben vorhanden, daher sind die daraus resultierenden erwünschten und unerwünschten Effekte nachvollziehbar. Von den zentralen Opioidwirkungen ist vor allem die sedativ-hypnotische und atemdepressive Komponente anfällig für Interaktionen, dazu gesellen sich noch pharmakokinetische Beeinflussungen.

Enzymsysteme überlastet

Tramadol und Dihydrocodein sind mittelstark wirksame Substanzen. Tramadol beeinflusst noradrenerge und serotoninerge Schmerzmodulationssysteme – relevant für Interaktionen! Zehn Prozent des aufgenommenen Dihydrocodeins werden über das Enzym CYP2D6 in den stärker wirksamen Morphinoid-Metaboliten umgewandelt; Tramadol in den noch aktiven Metaboliten Desmethyltramadol. Laut Untersuchungen sind sieben Prozent der weißen Bevölkerung hinsichtlich CYP2D6 von vornherein defiziente Metabolisierer und reagieren mit beeinträchtigter Analgesie. Ähnliches gilt für die Kombination Dihydrocodein plus Fluoxetin bzw. Paroxetin: Letztere hemmen das CYP2D6 in der Leber, weshalb wirksame Morphinoid-Metabolite nicht gebildet werden können und Dihydrocodein in weiterer Folge weniger wirkt.
Ausweg: Diese Kombinationen vermeiden und andere nicht-interagierende Antidepressiva auswählen (etwa Sertralin, Citalopram, Escitalopram, Venlafaxin, Mirtazapin).
Tramadol zuzüglich MAO-Hemmer (Selegilin, Rasagilin, Moclobemid), SSRI, Sibutramin, Mirtazapin, Venlafaxin, Sumatriptan und weitere Triptane. All diese Substanzen sind 5-HT-Agonisten oder hemmen dessen Wiederaufnahme. Durch eine Serotonin-Überdosierung im ZNS kann es zu einem Serotonin-Syndrom mit Unruhe, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Fieber, Tremor, Muskelrigidität und eventuell Krämpfen kommen.
Ausweg: Auch diese Kombination vermeiden, insbesondere wenn hoch dosiert wird.

Cave bei Seditativa

Morphin und Piritramid stellen als µ-Rezeptor-Agonisten die Referenz-Opioide dar und zeigen das klassische Wirkungs- und Nebenwirkungsspektrum der Opioide. Aber Achtung, der aktive Morphin-Metabolit Morphin-6-Glukuronid kumuliert bei Niereninsuffizienz!
Da alle Opioide beruhigend wirken, führt die Kombination mit anderen ZNS-dämpfenden Substanzen wie Alkohol, Benzodiazepinen und analogen Schlafmitteln, sedierenden Neuroleptika oder trizyklischen Antidepressiva zu additiver oder supraadditiver ZNS-Hemmung mit Benommenheit, psychomotorischer Hemmung, Atemdepression und Bewusstlosigkeit. Dies gilt freilich besonders dann, wenn einer der Kombinationspartner überdosiert wird.
Oxycodon und Hydromorphon sind klassische Opioide für die orale Dauertherapie schwerer bis sehr schwerer Schmerzen. Es sind keine Dosisanpassungen bei Organinsuffizienz notwendig, lediglich die Interaktion mit anderen ZNS-dämpfenden Pharmaka ist zu beachten. Hydromorphon ist das ideale Schmerzmittel für ältere Patienten, da es unabhängig von CYP450 verstoffwechselt wird und Wechselwirkungen nahezu ausgeschlossen sind.

Transdermale Linderung

Das sehr stark wirksame Opioid Fentanyl bietet sich ob seiner guten Lipidlöslichkeit als Membranpflaster für die ambulante Versorgung schwerer chronischer Schmerzen an. Die oromukosale Form von Fentanyl ist wegen seiner hohen Wirkstärke nur für Durchbruchschmerzen, nicht für opioidnaive Patienten geeignet. Fentanyl und Benzodiazepine haben eine additive sedierende Wirkung. Fentanyl plus Erythromycin und Azol-Antimykotika sind potente CYP3A4-Hemmer und bewirken daher eine verstärkte Opioidwirkung.
Ausweg: Kombination vermeiden oder Therapie überwachen.
Buprenorphin ist als partieller µ-Rezeptoragonist zur sublingualen und transdermalen Applikation geeignet. Der Wirkungseintritt erfolgt langsam, ansonsten ist es ein gut verträgliches Opioid und provoziert keine pharmakokinetischen Interaktionen.
Einige der Co-Analgetika besitzen mechanismusbedingt ein beachtliches Interaktionspotenzial. Trizyklische Antidepressiva – bei neuropathischen Schmerzen gut analgetisch wirksam – verstärken die Wirkung von Sympathomimetika und können daher zu additiven anticholinergen Effekten in Kombination mit anderen Anticholinergika führen.
Antikonvulsiva hemmen vor allem die Neuronen-Übererregbarkeit und sind infolgedessen bei neuropathischen Schmerzen, postherpetischer Neuralgie und Deafferenzierungsschmerzen indiziert. Carbamazepin besitzt das höchste Wechselwirkungspotential. Pregabalin hingegen ruft keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen hervor. Eine Dosisanpassung ist bei Einschränkung der Nierenfunktion angeraten.

Donnerer, Ärzte Woche

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