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Therapie mit Wechselwirkungen

Sind Leber, Niere und Herz zugleich in ihrer Funktion eingeschränkt, kann es rasch zu lebensbedrohenden Zuständen kommen. Im Rahmen der Südbahn-Schmerzgespräche berichtete der Grazer Pharmakologe Prof. Dr. Eckhard Beubler über Analgetika und deren Wechselwirkung mit anderen Medikamenten.

„Das Risiko einer Arzneimittel-Arzneimittel-Interaktion steigt mit niedriger therapeutischer Breite, steiler Dosis-Wirkungskurve, mit Polypragmasie und mit der Einschränkung der funktionellen Kapazität wichtiger Organe“, hielt Prof. Dr. Eckhard Beubler, stellvertretender Leiter des Instituts für experimentelle und klinische Pharmakologie an der medizinischen Universität Graz, in seinem Vortrag fest. „Das Risiko für eine Interaktion beträgt bei Gabe von zwei Medikamenten im Schnitt 13 Prozent, bei vier Arzneimitteln 38 Prozent und bei sieben Arzneimitteln 82 Prozent“, zeigte Beubler die potenzielle Gefährlichkeit der Polypragmasie auf.

Eminente Bedeutung

Arzneimittel-Interaktionen können sowohl durch die Beeinflussung der Pharmakokinetik, über Resorption, Verteilung, Biotransformation und Ausscheidung zustande kommen, als auch durch die Beeinflussung der Pharmakodynamik, (Synergismus und An­tagonismus). Pharmazeutische Wechselwirkungen spielen ebenfalls eine Rolle. Die Metabolisierung von Arzneimitteln über das Cytochrom P450 Isoenzymsystem spielt dabei eine wesentliche Rolle. Das Wissen um die Funktion und die Auswirkungen dieses Isoenzymsystems hat in den vergangenen Jahren exponentiell zugenommen: „Im Jahr 2000 waren 17 verschiedene Cytochrom P450 Isoenzyme bekannt, 2005 waren es bereits 70 verschiedene“, merkte Beubler in seinem Vortrag an.

Wichtigstes Isoenzym

Die meisten Arzneimittel werden über Cytochrom P450 Isoenzyme metabolisiert. Sie können die Aktivität dieser Enzyme hemmen, aber auch induzieren. Eine Enzym­induktion dauert etwa zwei Wochen, eine Enzymhemmung dagegen nur wenige Tage. Zu Wechselwirkungen kann es kommen, wenn zwei Arzneimittel ein Substrat für dasselbe Insoenzym sind, wenn Arzneimittel ein Isoenzym hemmen oder wenn Arzneimittel ein Isoenzym induzieren. Das wichtigste Isoenzym ist P450 3A4. Häufig verordnete Medikamente wie Kalziumantagonisten, Statine, Benzodiazepine, Östrogene und Antiepileptika werden durch dieses Enzym abgebaut. Wird das Enzym in seiner Aktivität durch diese Arzneimittel induziert, kommt es zur Abnahme der Wirkung von Antikonzeptiva, Antikoagulantien, Kortikosteroiden, Theophyllin, Betablockern und Midazolam. „In der Schmerzbehandlung muss das Augenmerk besonders auf mögliche Wechselwirkungen gelegt werden, gerade dann, wenn der betroffene Patient mehrere Erkrankungen aufweist und dafür verschiedene Medikamente einnimmt“, hielt Beubler weiter fest: „So heben etwa nichtsteroidale Antirheumatika, NSAR, die Wirkung von Diuretika auf, was unter Umständen zu einer kardialen Dekompensation führen kann.“ Die gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure und ACE-Hemmern vermindert potenziell die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer. NSAR schränken zudem die Nierenfunktion ein und verursachen über diesen Weg einen blutdruckerhöhenden Effekt.

Immer wieder Todesfälle

Auch die Migränebehandlung mit Triptanen kann, in Kombination mit anderen Medikamenten, unangenehme Folgen hervorrufen. Wird gleichzeitig ein Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) eingenommen, so droht ein Serotonin-Syndrom. Die wichtigsten Symptome sind: Tremor, Myoklonien und Hyperreflexie, Agitiertheit und delirante Symptome sowie Schwitzen, Durchfall, Tachykardie und in schweren Fällen Hyperthermie über 40 Grad Celsius. „Das Serotonin-Syndrom tritt meist nur in leichter Ausprägung auf“, erläuterte Beubler. „Es kann aber auch zu Krampfanfällen, respiratorischem Versagen, Rabdomyolyse und Todesfällen kommen.“ Einer Studie im New England Journal of Medicine aus dem Jahr 2005 zufolge kam es bei 7.349 von 26.733 Patienten, die SSRI erhielten, zu einem Serotonin-Syndrom, 93 Patienten starben daran (Boyer et al. N Engl J Med 352;11,2005). Die Kombination von Opiaten mit SSRI weist ebenfalls das Risiko eines Serotonin-Syndroms auf. Das gilt für die Behandlung von SSRI mit Tramadol, Hydromorphon, Oxycodon, Pethidin und Fentanyl. Bei Auftreten eines solchen Syndroms müssen die verordneten Arzneimittel abgesetzt werden. Eine Gabe von Benzodiazepinen hat sich als sinnvoll erwiesen. „Auf keinen Fall dürfen bei einem Serotonin-Syndrom jedoch Betablocker, Antipyretika und Bromocriptin verabreicht werden“, warnte Beubler.

Schau genau

In der Schmerztherapie mit Morphinen ist bei gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmern, anticholinerg wirkenden Substanzen, H2-Blockern und Antihypertensiva Vorsicht geboten. Kontrazeptiva beschleunigen die Metabolisierung von Morphin, trizyklische Antidepressiva erhöhen die Bioverfügbarkeit und den Plasmaspiegel von Morphin. Ähnliches gilt für die Schmerzbehandlung mit Buprenorphin. „Hier kommt noch dazu, dass die gleichzeitige Gabe von Antikonvulsiva zu einer verstärkten Metabolisierung des Buprenorphins führt, was einen Wirkungsverlust induzieren könnte“, sagte Beubler.
Häufiger als erwartet „Wechselwirkungen von Arzneimitteln mit anderen Medikamenten sind häufig“, resümierte Beubler. „In einer Studie mit 464 Arzneimittelpaaren waren in 80 Prozent Wechselwirkungen möglich. In 3,9 Prozent der Fälle war ein nachweislicher Effekt2, ein bedeutender klinischer Effekt in fünf Prozent der Fälle zu beobachten“, so Beubler.

2 Crowther N et al. Can Fam Physician (1997)

Sabine Fisch, Ärzte Woche

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