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© enzart / Getty Images / IStock
Gerade bei Kindern ist eine Diagnose oft schwer zu stellen.
 
Immunologie 18. Dezember 2015

Es beginnt im frühen Kindesalter

Autoinflammation, die unerkannte Störung des angeborenen Immunsystems, ist oft lebensbedrohend.

Im Zentrum der Pathogenese steht das Inflammasom. Diese Proteinstruktur reagiert auf Gefahrensignale und löst schnell erste Entzündungsreaktionen aus, noch ehe das adaptive Immunsystem funktionstüchtig ist.

Autoinflammatorische Syndrome sind – meist monogenetisch – Abweichungen des angeborenen Immunsystems (insbesondere Interleukin 1), die erst in den vergangenen Jahren in ihrer vollen klinischen Tragweite erkannt wurden. „Typische Symptome sind Fieber, Arthralgien und Urtikaria, die jedoch bis zu schweren skelettalen und neurologischen Degenerationen und lebensbedrohlichen Amyloidosen führen können“, sagt Prof. Dr. Georg Stingl, Universitätsklinik für Dermatologie, Abteilung für Immunologie, Allergologie und Infektionskrankheiten an der MedUni Wien.

Die Gesellschaft der Ärzte in Wien beschäftigte sich vor Kurzem mit diesen seltenen, aber manchmal sogar lebensbedrohenden Krankheiten. Neben Stingl nahmen an der jüngsten interdisziplinären Sitzung unter anderem die Dermatologen Dr. Christine Bangert, Prof. Dr. Alexandra Geusau und Prof. Dr. Wolfgang Emminger von der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde der MedUni Wien teil.

Zu der Vielzahl klinischer Störungen zählen demnach schwere Hautausschläge wie periodische Urtikaria, schnell wachsende pustulöse Syndrome mit Narbenbildung, Gelenks- und Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und schubartiges kindliches Fieber. Da die Ursachen für die Entzündungsreaktionen im Körper selbst liegen, wird diese Art der Entzündung als Autoimflammation bezeichnet. Aufgrund eines Gen-Defekts werden unkontrolliert große Mengen von Interleukin 1 beta ausgeschüttet. Damit ist auch der schmale Pfad zwischen Autoinflammation und Autoimmunität gezogen.

„Im Zentrum der Pathogenese von autoinflammatorischen Syndromen steht meist das Inflammasom“, erklärte Dr. Peter Maximilian Heil von der Universitätsklinik für Dermatologie Wien. „Diese zelluläre Proteinstruktur hat die physiologische Fähigkeit, gemeinsame Gefahrensignale von verschiedenen, externen Liganden zu erkennen und so schnelle erste Entzündungsreaktionen des angeborenen Immunsystems auszulösen, noch ehe das adaptive Immunsystem funktionsfähig ist. Gefahrensignale sind bakterielle Spaltprodukte, aber auch Harnsäure oder Asbest. Am Ende der Reaktionskette steht dann die Aktivierung der Caspase 1, die das inaktive Pro-Interleukin 1 beta in das aktive Interleukin 1 beta überführt.

Aufgrund dieser Eigenschaft der Mustererkennung wird das Inflammasom auch zu den „PRR“ (pattern recognition receptor) gezählt.“ Die Krankheitsbilder, die durch die Aktivierung des Inflammasoms ausgelöst werden, so der Immundermatologe Heil, sind „das Cryopyrin-Assoziierte Periodische Syndrom (CAPS), eine autosomal-dominante Mutation des NLRP3-Gens. Hier können drei Erkrankungen unterschieden werden: das Familiar Cold Autoinflammatory Syndrome (FCAS), das Muckle-Wells-Syndrome (MWS) und die schwerste Variante, das Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disorders (NOMID) Syndrome.

Typische Syndrome

Eine weitere, meist rezessiv vererbte, Inflammasom assoziierte Erkrankung ist das Mittelmeerfieber, bei dem das Pyrin-Gen eine Mutation aufweist und damit seine entzündungsbremsende Funktion gehemmt wird. Beim PAPA-Syndrom ist eine autosomal-dominante Mutation des PSTPIP1-Gens kausal, die zu einer Überproduktion von Interleukin führt.

Typische, den meisten autoinflammatorischen Syndromen gemeinsame Symptome sind wiederkehrende Fieberschübe, Gelenkschmerzen und urtikarielle Exantheme. Daneben gibt es für einzelne Syndrome spezielle Symptome wie Innenohr-Schwerhörigkeit beim Muckle-Wells-Syndrom, Pseudoerysipele beim Familiären Mittelmeerfieber.

Therapie ist Blockade von Interleukin 1

Da die Krankheiten sehr selten sind, wird die Diagnose oft erst nach vielen Jahren des Krankheitsbeginnes gestellt. Dadurch können schwere Komplikationen bis zu schwerer Morbidität und sogar Mortalität auftreten. „Therapeutisch ist meist eine Blockade von Interleukin 1 sinnvoll“, empfiehlt Heil. „Hierfür stehen z. B. die jeweils subkutan verabreichten Substanzen Anakinra (Anti-Interleukin 1–Rezeptor-Antikörper, täglich), Canakinumab (Anti-Interleukin 1 beta-Antikörper, alle acht Wochen) und Rilonacept (Fusionsprotein aus IL 1-Rezeptor und IL 1- Rezeptor-akzessorischem Protein, gekoppelt an ein FC-Fragment, wöchentlich) zur Verfügung.“ Sowohl die Diagnose als auch die Therapie stellen jedenfalls eine interdisziplinäre Herausforderung dar.

Kinder mit wiederholten Fieberschüben

Fieber bei Kindern kann viele Ursachen haben, nur eine Verkühlung, eine Infektion, banales Bauchweh? „Kinder haben auch häufig einen unspezifischen Mundhöhlenbefund. Das kann ein Anzeichen einer ersten lokalen Abwehrreaktion sein. Je kleiner das Kind ist, umso gefährlicher können Infektionen sein, etwa Pneumokokken oder Meningokokken“, warnt Prof. Dr. Wolfgang Emminger von der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde an der MedUni Wien. Gerade bei Kindern ist eine Diagnose oft schwer zu stellen, die Beschreibung von Beschwerden ist manchmal sehr irreführend. „Bei periodisch auftretendem Fieber muss man auch an ein autoinflammatorisches Syndrom denken.“

Auch hier liegt die Ursache in einer unkontrollierten Überproduktion von Interleukin 1 beta. Eine unzureichende oder erst spät einsetzende Behandlung kann zu folgenschweren Erkrankungen führen, systemische Entzündungen, Niereninsuffizienz, schwere Gelenkschäden, ja sogar lebensbedrohliche Komplikationen. „Die Kinder sind manchmal im frühesten Kindesalter betroffen,“ warnt Emminger. Beispiel dafür: Ein einjähriges Kind erkrankte nach einer Impfung an dem Hyper-IgD-Syndrom und reagierte mit Erbrechen, Gelenkschmerzen, Hauterscheinungen und Diarrhö. Eine besonders schwere Form ist das neonatal-onset multisystem inflammatory disease syndrome (NOMID), potenziell sogar mit tödlichem Ausgang.

Es beginnt oft schon im Säuglingsalter, mit Fieber, erhöhtem Hirndruck progressiver steriler Meningitis und destruktiver Arthritis. Die vielen klinischen Störungen wie Mittelmeerfieber, CAPS oder JIA (juvenile idiopathische Arthritis) können auch bei Kindern vom frühen bis zum späten Alter auftreten und sind oft familiär bedingt. Aktivierend können auch mikrobielle Komponente, anorganische Strukturen, endogene Gefahrensignale oder durch den Zelltod freigesetzte Mediatoren sein.

„Wichtig ist bei all diesen Fieberschüben die Erstellung einer Differenzialdiagnose. Ein Differenzialblutbild zwei- bis dreimal die Woche über vier, sechs bis zwölf Wochen hindurch. Wenn dann die richtige Diagnose gestellt ist, so ist die Grundregel der Therapie die Hemmung des unregulierten, überschießenden Interleukin 1“, sagt der Kinderarzt Emminger.

Kurz gefasst

Autoinflammatorische Syndrome umfassen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch periodische Fieberschübe und zusätzliche klinische Manifestationen gekennzeichnet sind. Pathogenetisch liegen ihnen vor allem Störungen in der angeborenen Immunabwehr, insbesondere in der Regulation des Interleukin(IL)-1 zugrunde.

Bei bestimmten Erkrankungen werden fließende Übergänge zu Autoimmunerkrankungen vermutet. Neben einer Reihe von hereditären monogenen Fiebersyndromen werden heute auch mehrere polygene Erkrankungen zu dieser Krankheitsgruppe gerechnet. Die Therapie erfolgt meist symptomatisch, wobei neben Glukokortikoiden Immunsuppressiva zum Einsatz kommen. Einen bedeutenden Schritt stellte die Entwicklung von Biologika dar.springermedizin.de

Gerta Niebauer, Ärzte Woche 49/2015

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