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Neurologie 17. Juni 2013

Von „Zimperliesen“ und „tapferen Indianern“

Der kleine Unterschied in der Schmerztherapie.

„Männer sind anders, Frauen auch“: Während Publikumsmedien schon seit Jahrzehnten erfolgreich auf der Gender-Welle reiten, fängt die Medizin — und speziell die Schmerzforschung — erst an, sich diesem für die Patientenversorgung wichtigen Thema zu widmen. In letzter Zeit mehren sich die Hinweise darauf, dass die Geschlechter nicht nur auf Schmerzen, sondern auch auf deren Behandlung sehr unterschiedlich reagieren.

Mädchen neigen zur Wehleidigkeit, vor allem dann, wenn sie rothaarig sind. Dagegen kennen Indianer – meist gespielt von Jungen – bekanntlich keinen Schmerz. Solche Vorurteile zur unterschiedlichen Schmerzwahrnehmung der Geschlechter sind in unserer Gesellschaft weit verbreitet. Umso erstaunlicher, dass dem „kleinen Unterschied“ in der Schmerzforschung noch bis Anfang der 1990er-Jahre kaum Rechnung getragen wurde.

Dazu beigetragen hat, wie Dr. Miriam Schopper vom Münchner Klinikum Innenstadt im „Anästhesisten“ schreibt, sicher die Empfehlung der US-amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde (FDA) von 1977, Frauen im gebärfähigen Alter von frühen Arzneimittelstudien auszuschließen. Man fürchtete eine eingeschränkte Reproduzierbarkeit aufgrund des wechselnden Hormonstatus sowie die potenzielle Embryotoxizität. Erst 1993 revidierte die US-amerikanische Behörde diese restriktive Empfehlung. Seitdem gibt es in den verschiedensten Disziplinen – von der Herz-Kreislauf- bis zur Schmerzforschung – „eine Welle von Untersuchungen, die sich der Frage annahmen, ob es Unterschiede zwischen den Geschlechtern gibt oder ob es sich nur um ein unterschiedliches Rollenverhalten handelt“, so Schopper.

Die „Spreu“ vom „Weizen“ trennen

Die Ergebnisse der seither durchgeführten Studien zu Geschlechterunterschieden in der Medizin sind jedoch alles andere als konsistent. In seinem Editorial im „Anästhesisten“ weist Prof. Peter Kranke vom Zentrum für operative Medizin der Universität Würzburg auf die Notwendigkeit hin, „die populäre ‚Spreu‘ vom wissenschaftlichen ‚Weizen‘ zu trennen“.

Fakt ist zunächst, dass Frauen von vielen chronischen Schmerzerkrankungen häufiger betroffen sind als Männer (Tabelle). Neben unterschiedlichen physiologischen und anatomischen Gegebenheiten sehen verschiedene Autoren die Ursache unter anderem im psychischen und sozialen Kontext. So sind Mädchen beispielsweise häufiger Opfer sexueller Gewalt. Ein Zusammenhang solcher Übergriffe mit der Entwicklung funktioneller Störungen und chronischer Schmerzerkrankungen ist gut dokumentiert.

Verschiedene Studien haben zudem gezeigt, dass sich auch das Schmerzempfinden unterscheidet: So verspüren Frauen Schmerzen oft in mehreren Körperregionen und berichten im Schnitt über intensivere und in der Frequenz häufigere Schmerzepisoden als Männer.

Opioide wirken bei Frauen besser

In der Schmerztherapie sind die Morphine die am besten auf den Gender-Aspekt untersuchte Substanzgruppe. „Die meisten Untersuchungen weisen auf eine höhere Sensitivität bei Frauen hin, die wahrscheinlich pharmakodynamisch und -kinetisch begründet ist“, konstatiert Schopper.

Dabei beruft sich die Anästhesiologin auf eine Metaanalyse von Marieke Niesters und Kollegen von der Universität Leiden (Niesters M et al. Pain. 2010; 151(1):61–8). Diese fanden in 25 klinischen Studien mit knapp 6.000 Männern und 6.400 Frauen zwar zunächst keine geschlechtsspezifischen Unterschiede im Hinblick auf die analgetische Wirkung von Opioiden. Das änderte sich jedoch, wenn man Studien zur patientengesteuerten Analgesie (PCA = patient-controlled analgesia) herausgriff. Hier zeigte sich ein signifikant stärkerer Effekt der vornehmlich an den µ-Rezeptoren angreifenden Opioide bei den Frauen. Der Unterschied wurde noch deutlicher bei Beschränkung auf PCA-Studien mit Morphin: In elf Studien mit postoperativen Patienten ergab sich eine um 65 Prozent höhere Effektstärke bei den Frauen. Männer benötigten demnach deutlich mehr Schmerzmittel, um eine vergleichbare Schmerzreduktion zu erzielen. Einer anderen Metaanalyse zufolge verbrauchte das starke Geschlecht zur Behandlung postoperativer Schmerzen im Schnitt 30 bis 40 Prozent mehr Morphin.

Mit zunehmender Messdauer nahm in der niederländischen Studie die Effektstärke der Schmerztherapie bei den weiblichen Teilnehmern weiter zu; für die Autoren ist das ein Zeichen, dass die Pharmakokinetik der Opioide in diesem Zusammenhang eine wichtige Rolle spielt.

Eine signifikant höhere Effektstärke von Opioiden bei Frauen zeigte sich auch in experimentellen Studien, in denen primär schmerzfreien Probanden Schmerzen zugefügt und gezielt die antinozizeptiven Wirkungen von Schmerzmitteln untersucht wurden. Niesters und Kollegen hatten elf solcher Studien ausgewertet, an denen insgesamt 245 Männer und 352 Frauen beteiligt waren. Wieder war der geschlechtsspezifische Unterschied bei Verwendung von Morphin besonders deutlich: Auf dieses reagierten Frauen im Durchschnitt um 30 Prozent sensitiver als die Männer. Dagegen zeigte sich kein signifikanter Wirkungsunterschied bei den anderen (nicht morphinhaltigen) Opioiden.

Morphin wirkte bei Frauen zwar offenkundig besser, bis zum Wirkungseintritt verging aber auch deutlich mehr Zeit als bei den Männern. Die Gründe dafür bleiben unklar. Die Autoren vermuten eine langsamere Passage durch die Blut-Hirn-Schranke bei den Frauen oder Geschlechtsunterschiede in der Rezeptorkinetik. Dies führt dazu, dass der analgetische Effekt bei Männern unmittelbar nach der Injektion oft sogar größer ist. Dieses Verhältnis kehrt sich erst nach einiger Zeit um.

Warum Opioide bei Frauen grundsätzlich anders wirken als bei Männern, legen nach Schopper Positronenemissionstomografie-Studien nahe: Demnach scheint Östrogen zentrale µ-Opioidrezeptoren zu aktivieren. Sexualhormone wirken offenbar auch auf das periphere Nervensystem. So sollen periphere Nerven unter Progesteroneinfluss stärker auf Lokalanästhetika ansprechen. Unterschiede gibt es auch in der hepatischen Metabolisierung. Beispielsweise hat das Zytochrom CYP2D6, über das unter anderem Kodein oder Oxycodon verstoffwechselt werden, bei Männern eine geringere Aktivität als bei Frauen.

Nebenwirkungen abhängig vom Geschlecht?

In puncto Opioidnebenwirkungen scheint das weibliche Geschlecht eher benachteiligt zu sein. In der Niesters-Studie mussten sich Frauen nach Einnahme des Schmerzmittels deutlich häufiger erbrechen als Männer, und auch Fälle morphininduzierter Atemdepression traten bei Frauen häufiger auf. In einer norwegischen Studie zeigten Frauen nach Morphingabe eine um 30 Prozent reduzierte ventilatorische Reaktion auf einen erhöhten CO2-Partialdruck, die Sensitivität für Sauerstoffmangel nahm um 50 Prozent ab. Bei Männern blieben vergleichbare Effekte aus. Schopper betont, dass das Risiko, unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen zu erleiden, bei Frauen generell um 50 bis 75 Prozent höher liegt als bei Männern.

Unterschiede auch in der nicht medikamentösen Therapie

Den Effekt eines interdisziplinären Schmerzmanagements hat kürzlich das deutsche Team um Christoph Pieh von der Universität Regensburg untersucht (Pieh C et al. Pain. 2012;1 53(1):197–202). Auch hier waren die Unterschiede zwischen den Geschlechtern frappierend: Frauen profitierten mit einer deutlicheren Reduktion der Schmerzen als Männer, obwohl die Maßnahme generell bei beiden erfolgreich war. Auch die schmerzbedingten Einschränkungen im Alltag ließen sich bei den weiblichen Teilnehmern deutlicher bessern, viel mehr als bei den Männern. Das fünfwöchige Programm bestand aus Einzel- und Gruppentherapie mit den Bausteinen;

• Akzeptanz,

• Entwicklung von Ressourcen,

• Konfliktlösung und Stärkung sozialer Kompetenzen,

• Stabilisierung und

• Implementierung in den Alltag.

Auf einer numerischen Skala hatten die Schmerzen bei den Frauen um 1,83 Punkte abgenommen, bei den Männern um 1,23 Punkte. Bei den Beeinträchtigungen des Alltagslebens ergab sich eine Reduktion der Werte im Pain-Disability-Index (PDI) um durchschnittlich 9,32 für die Frauen gegenüber 5,89 bei den Männern.

Arzt oder Ärztin? Für Patienten ist das von Belang

Für die Wirksamkeit einer Schmerztherapie spielt aber offenbar noch ein weiterer Gender-Faktor eine Rolle: das Geschlecht des Arztes. So hatten in einer experimentellen Studie Männer höhere Schmerzschwellen und -toleranzen, wenn sie von einer Ärztin untersucht wurden. Weibliche Mediziner neigen dazu, Frauen höhere Opioiddosen zu verschreiben als männliche Ärzte. Dagegen wollen Letztere offenbar das schwache Geschlecht unbewusst schonen, wenn sie Schmerzpatientinnen dazu anhalten, sich körperlich weniger zu beanspruchen. Diesen Rat geben männliche Mediziner Frauen viermal häufiger als Männern, schreiben die Autoren um Dana G. Safran vom New England Medical Center in Boston (Safran DG et al. Soc Sci Med. 1997; 45(5): 711–22). Die Forscher sehen eine mögliche Ursache im weiblich-männlichen Rollenverhalten. So wirken Frauen in der Rolle der „Kranken“ offenbar überzeugender als Männer – und zwar vor allem auf männliche Behandler.

Das „Schmerzgen“ der Rothaarigen

Und wie verhält es sich nun bei den eingangs erwähnten Rothaarigen? Sind diese womöglich ein Sonderfall? Schmerzexperte Kranke hat in seinem Editorial eine passende Theorie parat: So sorge der Melanocortin-1-Rezeptor (Mc1r) nicht nur für die Produktion des Pigments Phäomelanin bei rothaarigen Menschen, sondern beeinflusse auch die Schmerzwahrnehmung und das Ansprechen auf Analgetika. „Tatsächlich scheint beispielsweise das an Kappa-Opioid-Rezeptoren bindende Pentazocin bei Frauen in Abhängigkeit von der Variante des Gens Mc1r gut oder weniger gut zu wirken“.

Bewusstsein schärfen

Derzeit ist man noch weit entfernt davon, den genauen Ursachen für viele der genannten Unterschiede zwischen Mann und Frau auf die Spur zu kommen. Für Kranke kommt es darauf primär auch gar nicht so sehr an. Zunächst gelte es, eine gute Versorgung sicherzustellen, die dem Patientenwunsch entspricht. Allerdings wäre es gefährlich, so Kranke weiter, Erkenntnisse wie zum Beispiel die größere Gefahr durch Medikamentennebenwirkungen nicht zu beachten, weil man „die soziokulturelle Diskussion für überflüssig hält“. Entscheidend für den medizinischen Alltag sei das Bewusstsein, dass hinter der „variablen Response“ auf eine Pharmakotherapie mitunter mehr steckt als „eine unterschiedliche ‚Wehleidigkeit‘ oder vielleicht der Drang unserer Patienten, den ‚tapferen Indianer‘ zu mimen“. springermedizin.de

Literatur:

1Schopper M et al. Gender-Aspekte in der Anästhesie. Anaesthesist. 2012;61(4):288–98

2Kranke P et al. Männer sind vom Mars, Frauen von der Venus. „Gender medicine“ als künftiges Muss auch in der Anästhesie? Anaesthesist. 2012; 61(4): 285–7

Der Originalartikel ist in der Zeitschrift: hautnah dermatologie 2013/29 (1): 8-10 erschienen.

E. Oberhofer, Ärzte Woche 25/2013

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