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Dr. Birgit Kraft Abteilung für Spezielle Anästhesie und Schmerztherapie, AKH Wien

 
Schmerz 1. Juni 2010

Cannabinoide in der klinischen Praxis

In Österreich sind Dronabinol und das synthetische Derivat Nabilone rezeptierbar, eine Erstattung ist jedoch häufig mit Problemen verknüpft.

Die meisten Erfahrungen in der Schmerztherapie liegen derzeit für Palliativpatienten und MS-Patienten vor. Diese Patienten profitieren häufig von einer Therapie mit Cannabinoiden. Zumeist ist in diesen Fällen eine Erstattung von Dronabinol durch die Krankenkassen bei hinreichender Begründung möglich. Eine Bewilligung von Nabilone ist aufgrund der höheren Kosten häufig problematisch, da es keine Studie gibt, die eine bessere Wirksamkeit im Vergleich mit Dronabinol beweisen kann.

 

Die Hanfpflanze Cannabis sativa ist als psychotrope Droge, aber auch als Heilmittel für verschiedenste Krankheiten und Schmerzen seit dem Altertum bekannt. Cannabis und Cannabisprodukte, also Pflanzenextrakte und Zubereitungen aus Pflanzenmaterial, sind nicht verkehrsfähig. Cannabis wurde von der WHO 1971 in die Klasse I der Suchtmittel mit höchstem Missbrauchspotenzial eingestuft und unterliegt somit den gleichen gesetzlichen Bestimmungen wie beispielsweise Heroin und Kokain. Im Jahre 1991 wurde die Einzelsubstanz Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC, Dronabinol), nicht jedoch Cannabis, von der Betäubungsmittelkommission der WHO in die Klasse II zurückgestuft (geringeres Abhängigkeitspotenzial, vergleichbar mit beispielsweise Codein).

Das Expertenkomitee zur Drogenabhängigkeit (ECDD) der WHO empfahl im Jahr 2006 sogar die Umstufung von Dronabinol in die noch weniger restriktive Klasse III, dieser Vorschlag wurde jedoch im Frühjahr 2007 von der Commission of Narcotic Drugs mit großer Mehrheit abgelehnt.

In Österreich sind derzeit nur Dronabinol und das synthetische Derivat Nabilone rezeptierbar, eine Erstattung durch die Gebietskrankenkassen wird von Bundesland zu Bundesland unterschiedlich gehandhabt und ist in vielen Fällen problematisch. Die Erstattung des Medikaments wird für jeden einzelnen Patienten durch die jeweilige Krankenkasse geprüft und entschieden.

Das endogene Cannabinoidsystem

Die Grundlagenforschung lieferte faszinierende Erkenntnisse über die Wirkungsweise der Cannabinoide und führte in den 90er Jahren des 20. Jahrhunderts zur Entdeckung des physiologischen Cannabinoidsystems mit spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (CB1 und CB2) und deren körpereigenen Liganden (Endocannabinoide) – einem Signalsystem ähnlich dem Opiatsystem, welches im ZNS, in vielen Organen und Geweben vorhanden ist (Tabelle 1). „Dockt“ eine Cannabinoidsubstanz am Rezeptor an, werden die intrazellulären G-Proteine (kleine Signalmoleküle) aktiviert und lösen eine ganze Kaskade von Reaktionen in der Zelle aus. Meist führt eine Aktivierung des Cannabinoidrezeptors zu einer intrazellulären Hemmung des Enzyms Adenylatzyklase, was wiederum eine Hemmung oder Aktivierung der nachgeschalteten „second-messenger“-Kaskaden bewirkt. Letztlich führen all diese Signalketten zu einer Veränderung der Zelle selbst, zur Beeinflussung etwa ihrer elektrischen Erregbarkeit, ihrer Kommunikation mit anderen Zellen oder ihrer Stoffwechselaktivität.

Die Verteilung der Cannabinoidrezeptoren im Gehirn lässt bereits Rückschlüsse auf ihre Funktion und Bedeutung zu. Eine hohe CB1-Rezeptordichte findet man in den Basalganglien (N. caudatus, Putamen, Globus pallidus, Substantia nigra), in der Molekularschicht des Cerebellums, im Hippocampus und der Amygdala. Im Hypothalamus, den Kernen des Hirnstamms und im Rückenmark ist die Expression geringer. Die niedrige Rezeptordichte im Hirnstamm ist wahrscheinlich auch für die geringe Toxizität der Cannabinoide verantwortlich. Selbst bei der Ingestion hoher Cannabinoiddosen sind keine Todesfälle infolge Überdosierung bekannt, da die lebenswichtigen Zentren im Hirnstamm nicht beeinträchtigt werden

Die körpereigenen Endocannabinoide sind Lipidmediatoren, Eicosanoide, die sich in ihrer chemischen Struktur von der Arachidonsäure ableiten. Die wichtigsten und auch die am besten untersuchten Endocannabinoide sind das Arachidonoylethanolamid (Anandamid) und das 2-Arachidonoylethanolamid (2-AG).

Einsatzmöglichkeiten

  • Palliativmedizin, Tumorschmerz:

Cannabinoide haben sich in der letzten Zeit vor allem in der Palliativmedizin etabliert. Ihr besonderes Wirkprofil mit einer co-analgetischen, antiemetischen und appetitsteigernden Wirkung ist bei vielen Patienten erwünscht. Die analgetische Potenz der Cannabinoide ist meistens nicht ausreichend, sie können Opioide bei Tumorschmerzpatienten nicht ersetzen. Die Kombination mit Opioiden ist aber möglich, in tierexperimentellen und zwei klinischen Studien konnten deutliche koanalgetische bis synergistische analgetische Effekte durch Cannabinoidmedikamente gezeigt werden. Zudem wirken sie stimmungsaufhellend und verbessern den Nachtschlaf und nicht zuletzt das „coping“, den Umgang mit der Situation. Eine Verschreibung von Cannabinoidpräparaten in einer palliativen Situation wird auch von den meisten Krankenkassen akzeptiert.

 

  • Multiple Sklerose:

Zahlreiche MS-Patienten mit Spastik-assoziierten Schmerzen berichten über eine Besserung der Krämpfe unter Cannabinoid-Therapie. Im Gegensatz zu anderen muskelrelaxierenden Medikamenten wie Tizanidin oder Baclofen wird eine Schwäche der Muskulatur unter Cannabinoiden kaum beschrieben. Auch diese Indikation wird mittlerweile von vielen Krankenkassen akzeptiert.

 

  • Chronische Schmerzen:

Bei der Behandlung von chronischen Schmerzen im Bewegungsapparat oder anderen benignen chronischen Schmerzsyndromen (Plexusausriss, HIV-assoziierte Polyneuropathie, rheumatoide Arthritis) gibt es nur wenige Studiendaten. In den meisten Studien ergab sich eine statistisch signifikante analgetische Wirkung, die durchschnittliche Schmerzreduktion lag jedoch nur im Bereich von ca. 30 Prozent. Andere Cannabinoideffekte wie Verbesserung von Nachtschlaf, Coping und Stimmungslage brachten allerdings einen zusätzlichen Gewinn an Lebensqualität für die Patienten. Entsprechend problematisch ist daher die Akzeptanz der Krankenkassen, aber in einzelnen Fällen, wenn alle konventionellen Therapeutika keine ausreichende Wirkung gezeigt haben und ein Benefit des Patienten mittels Tagebuch nachweisbar ist, können die Kosten übernommen werden.

Bei akuten Schmerzen können Cannabinoide nicht empfohlen werden. Für eine wirksame Schmerzbehandlung wäre die Gabe höherer Dosen (über 5 mg) erforderlich. Die Gabe höherer Dosen ohne vorherige Titration führte in klinischen Studien häufig zu starken Nebenwirkungen und der analgetische Effekt war nur schlecht vorhersehbar. In einigen Studien wurden sogar eine Schmerzverstärkung und Hyperalgesie beobachtet.

 

  • Morbus Crohn:

Morbus Crohn und andere chronisch entzündliche Darmerkrankungen sind möglicherweise eine gute Indikation für Cannabinoide. Die verfügbaren Daten beschränken sich jedoch auf Tierexperimente und einzelne wenige Kasuistiken, daher ist die Erstattung durch die Kassen kaum möglich.

 

  • Kopfschmerzen:

Bei verschiedenen Kopfschmerzformen werden Cannabinoide lediglich als „ultima ratio“ eingesetzt (Migräne, Cluster) und zeigen mitunter gute Ergebnisse. Aber auch hier gibt es vorwiegend Einzelfallberichte und keine kontrollierten klinischen Studien. Ein Therapieversuch muss daher hinreichend begründbar sein. Andere mögliche Indikationen sind Tourette-Syndrom, Querschnitt mit Spastik sowie spastische Blasenstörungen.

Praktisches Vorgehen beim Einstellen eines Patienten

Die preisgünstigste Cannabinoid-Therapie ist derzeit mit magistralen Zubereitungen von Dronabinol als Tropfen oder Kapseln (halbsynthetisch aus Faserhanf hergestelltes THC) möglich. Dronabinol ist in Packungsgrößen von 250, 500 und 1.000 mg erhältlich, die mittels vorgefertigter Herstellsets je nach Rezeptierung entweder als 2,5-prozentige Lösung oder als Kapseln zu 2, 5, 5 oder 10 mg vom Apotheker hergestellt werden. Das Fertigarzneimittel Marinol® (vollsynthetisch produziertes THC), das über die internationale Apotheke erhältlich ist, kostet in etwa dreimal soviel wie Dronabinol. Letzteres wird langsam und einschleichend titriert bis zum Erreichen des gewünschten klinischen Effekts.

Das synthetische THC-Derivat Nabilone® ist günstiger als Marinol®, aber teurer als Dronabinol und in Packungen mit Kapseln zu 1 und 2 mg zu jeweils 28 Stück erhältlich. Da für den Therapiebeginn die Dosis mit 1 mg Nabilone® für viele Patienten zu hoch ist, wird auch hier eine Titration mit Kapseln zu 0,25 mg (als magistrale Zubereitung) empfohlen (Tabelle 2). Es existiert bis heute keine einzige Vergleichsstudie zwischen Dronabinol und Nabilone®, daher kann eine Dosisäquivalenz nur aufgrund klinischer Erfahrungen geschätzt werden, 1 mg Nabilone® entspricht in etwa 5-10 mg Dronabinol.

Einschleichend titrieren

Grundsätzlich sollten Cannabinoidpräparate einschleichend bis zum Erreichen einer individuellen Wirkdosis titriert werden. Dadurch kann das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel, Tachycardie, Hypotension und psychotischen Reaktionen signifikant verringert werden. Bei Patienten unter Cannabinoidtherapie sollte aber auf das Auftreten von Psychosen, Konzentrations- und Merkfähigkeitsstörungen geachtet werden. Kontraindikationen für Cannabinoide sind psychotische Episoden in der Anamnese (insbesondere Schizophrenie), Angststörungen oder Panikattacken und koronare Herzerkrankung.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik oraler Cannabinoide unterscheidet sich stark von der inhalativen Applikation (zum Beispiel Rauchen von Cannabis). Die gastrointestinale Resorption ist aufgrund der ausgeprägten Lipophilie der Substanzen langsam und unterliegt zudem einer großen individuellen Streuung.

Die Resorption kann durch die gleichzeitige Einnahme fetthaltiger Speisen beziehungsweise durch die Lösung in Sesamöl, wie sie für pharmazeutische Präparate verwendet wird, verbessert werden. Dronabinol unterliegt einem erheblichen First-Pass-Effekt in der Leber, woraus eine orale Bioverfügbarkeit von etwa zehn bis 20 Prozent resultiert. Mit einem Einsetzen der klinischen Wirkung von oralem Dronabinol kann etwa 30 bis 90 Minuten nach Einnahme gerechnet werden, die durchschnittliche Wirkdauer liegt bei etwa fünf bis acht Stunden.

Dronabinol wird in der Leber rasch durch Isoenzyme des Cytochrom P450 Systems (CYP3A4 und CYP2C9) zum aktiven Metaboliten OH-11-THC und zum wenig aktiven THC-9-COOH metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil als Metaboliten (60–80 %) über die Faeces, lediglich 20–30 Prozent werden renal eliminiert. In einigen Studien konnten noch bis zu 25 Tage nach Einnahme von Dronabinol noch Metaboliten im Harn nachgewiesen werden. Darauf sollte beim klinischen Einsatz geachtet werden, beziehungsweise der Patient sollte darüber aufgeklärt sein und sich im Falle einer polizeilichen Kontrolle auch als Patient ausweisen können.

Vorschriften bei Reisen

Bei Reisen innerhalb Europas ist in den Schengen-Staaten (Deutschland, Belgien, Dänemark, Finnland, Frankreich, Griechenland, Island, Italien, Luxemburg, Niederlande, Norwegen, Österreich, Portugal, Schweden und Spanien) das Mitführen von Medikamenten, auch Suchtmitteln, für einen Zeitraum von 30 Tagen erlaubt.

Mitzuführen und bei der Einreise vorzulegen sind jedoch

  • das Originalrezept
  • ein vom Arzt ausgefülltes Formular/Bestätigung der Therapie
  • Personalausweis

Bei Reisen in andere Länder ist es grundlegend anzuraten, dass sich der Patient vor Antritt der Reise über die Rechtslage des Landes informiert, welches besucht werden soll. Eventuell erforderliche Genehmigungen von der zuständigen Behörde des Reiselandes sollten dann rechtzeitig vor Reiseantritt beschafft werden.Auskünfte hierzu erhält man bei den jeweiligen diplomatischen Vertretungen/Botschaften der Länder. Nützliche Informationen erhalten Sie auch auf www.urlaubsmedicus.de.

 

Literatur bei der Autorin.

Funktionen des Endocannabinoidsystems: Die Homöostasehypothese
„relax“ Reduktion von Angst, Schmerz, Temperatur, Stresshormonen, Muskeltonus, Blutdruck
„rest“ Hemmung der motorischen Aktivität und Sedierung
„forget“ Extinktion aversiver Gedächtnisinhalte, Abnahme von Merkfähigkeit und Gedächtniskonsolidierung
„protect“ Wirkt auf zellulärer und emotionaler Ebene, Neuroprotektion und antientzündliche Wirkung
„eat“ Verstärkung von Appetit, Motivation zur Nahrungsaufnahme, Belohnungsverhalten
Nach: Woods SC. The endocannabinoid system: mechanisms behind metabolic homeostasis and imbalance. Am J Med. 2007; 120(2 Suppl 1):S9-17
Tabelle 1
Dosierungsschema für Dronabinol
Schmerz, Appetitsteigerung, Spastik
Anfangsdosis niedrig 2 x 1 gtt (2 x 0,83 mg/Tag) ca. 60 Minuten vor dem Essen für Appetitsteigerung, sonst zum Essen
  hoch 1 x 3 gtt oder 1 x 2,5 mg Kps./Tag abends
Dosistitration langsam 2 gtt (1,66 mg) alle 1 bis 3 Tage
  schnell 3 gtt oder 2,5 mg Kps., Steigerung um 2,5 mg alle 1 bis 3 Tage
Mittlere Wirkdosis 5-20 (-30 ) mg/Tag
Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen
Beginn   5-10 mg 2-3 h vor Chemotherapie, Gabe alle 4-6 h über 24 h
Dosistitration   Schrittweise Steigerung auf maximale Einzeldosen von 10-15 mg/ m2 KOF pro Tag
Mittlere Wirkdosis 30 mg/m2 KOF pro Tag
KOF = Körperoberfläche, beim Erwachsenen ca. 1,72m2
Tabelle 2
Dosierungsschema für Nabilone
Schmerz, Appetitsteigerung, Spastik
Anfangsdosis niedrig 1x 0.25 mg*, 1x täglich
  hoch 1x 0.5 mg *
Titration   0.25 - 0.5 mg * alle 3Tage
Mittlere Wirkdosis 0.25 *– 2 mg /d, 1- 2 x /Tag
Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen
Beginn   1 mg 12 h vor Chemotherapie
Dosistitration   Schrittweise Steigerung auf 2-3 mg/ Tag
Mittlere Tagesdosis 2-4 mg pro Tag ( z.B. 3 x 1 mg oder 2 x 2 mg)
Maximale Tagesdosis 6 mg pro Tag (3 x 2 mg)
* magistrale Zubereitung
Tabelle 3

Von Dr. Birgit Kraft, Ärzte Woche 22 /2010

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