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Foto: Jürgen Sandkühler
Die Abbildung zeigt schematisch die Erregungsübertragung von einer Schmerzfaser (links) auf eine Nervenzelle im Rückenmark (rechts).
Foto: Wilke

Prof. Dr. Jürgen Sandkühler Neurophysiologe, seit 2001 Leiter der neu gegründeten Abteilung für Neurophysiologie am Zentrum für Hirnforschung der MedUni Wien

 
Schmerz 25. August 2009

Schmerzhafter Entzug von Schmerzmitteln

Warum der kalte Entzug von Morphinen so qualvoll ist und wie er erleichtert werden kann, darüber berichten Forscher der MedUni Wien.

Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Jürgen Sandkühler, Leiter des Zentrums für Hirnforschung der Medizinischen Universität Wien, veröffentlichte in Science einen bislang unbekannten Wirkmechanismus von Morphinen. Ihren Erkenntnissen zufolge führt der abrupte Entzug von Morphinen zu einer Langzeitpotenzierung der Erregungsübertragung im Rückenmark und so zur Schmerzverstärkung. Dieser Vorgang sei zu vergleichen mit der Entstehung des Schmerzgedächtnisses. Die Forscher konnten ebenfalls zeigen, wie die Schmerzverstärkung beim Entzug vermieden werden kann.

 

Opioide sind morphinähnliche Schmerzmittel, die wegen ihrer hohen Wirksamkeit und guten Verträglichkeit weltweit bei Millionen von Patienten mit starken Schmerzen eingesetzt werden. Wenn Opioide wieder abgesetzt werden, können sie jedoch unmittelbar Schmerzen verursachen.

Nach Operation und bei Entzug

Das kann etwa vorkommen, wenn nach Operationen, bei denen Opioide als Schmerzmittel routinemäßig eingesetzt werden, diese anschließend abrupt abgesetzt werden – dann leiden manche Patienten vorübergehend unter einer verstärkten Schmerzempfindlichkeit am ganzen Körper. Die Schmerzen beginnen dabei sofort nach Absetzen der Opioide. Ähnliches gilt auch für den „kalten“ Entzug bei Opiatabhängigen, die über lange Zeiträume Opioide konsumiert haben.

Sandkühler und seine Mitarbeiter haben nun einen Mechanismus entdeckt, der zu dieser Schmerzüberempfindlichkeit nach Absetzen von Opioiden führt. Die Ergebnisse wurden im Fachblatt Science 1 veröffentlicht. In ihrer Arbeit zeigen die Wiener Forscher, dass das abrupte Absetzen von Opioiden, der sogenannte „kalte Entzug“, die Übertragung von Schmerzinformationen von einer Nervenzelle auf die nächste anhaltend verstärkt. Die Folge davon: Normalerweise harmlose Schmerzreize werden nun als ungewöhnlich stark und als ausgesprochen unangenehm empfunden.

Konzentrierte Kalziumionen

Besonders drastisch lässt sich das bei Patienten nach chirurgischen Eingriffen feststellen, bei denen die Operationswunden ohnehin schon beträchtliche Schmerzen verursachen. Die Wundschmerzen werden durch den nun entdeckten Mechanismus zusätzlich verstärkt. Dr. Ruth Drdla und Mag. Matthias Gassner, die beiden gleichrangigen Erstautoren der Veröffentlichung, fanden heraus, dass eine Langzeitpotenzierung der synaptischen Übertragung (long-term potentiation, LTP) durch Entzug verschiedener Opioide sowohl in vivo als auch in vitro ausgelöst werden kann.

Mit der 2-Photonen-Laserscanning-Mikroskopie konnten die Forscher anschaulich zeigen, dass die Ursache hierfür offenbar ein Anstieg der Konzentration von freien Kalziumionen in Nervenzellen des Rückenmarks ist. Kalziumionen sind ein universeller zweiter Botenstoff in Nervenzellen, der eine Reihe von Enzymen aktiviert. Die bislang aufgeschlüsselte Kette von zellulären Ereignissen umfasst die Aktivierung von G-Proteinen und von kalziumpermeablen NMDA-Rezeptoren im postsynaptischen Neuron, den Anstieg der Kalziumionenkonzentration unmittelbar nach Entzug der Opioide, die Aktivierung der Proteinkinase C und letztendlich die anhaltende Potenzierung der synaptischen Übertagungsstärke in nozizeptiven C-Fasern (Schmerzfasern).

Behutsam reduzieren

Die Autoren haben auch Auswege aus dem Dilemma beschrieben: Wenn das Opioid nicht schlagartig abgeschaltet, sondern über einen längeren Zeitraum behutsam reduziert wurde, war auch keine Verstärkung der Schmerzsignale mehr messbar.

Ferner konnten die Forscher zeigen, dass die Signalverstärkung durch die gleichzeitige Gabe eines Medikamentes verhindert wird, das die NMDA-Rezeptorkanäle blockiert. Dieser Rezeptortyp spielt auch eine Rolle bei dem sogenannten Schmerzgedächtnis, wo es nach Schmerzreizen ebenfalls zu einer andauernden Schmerzverstärkung kommt.

Beide Maßnahmen – das langsame „Ausschleichen“ der Opioidgabe und die Blockade der NMDA-Rezeptoren – verhindern jeweils die Signalverstärkung vollständig, ohne dabei die erwünschte Hemmwirkung der Opioide zu beeinträchtigen.

Diese neuen Erkenntnisse aus der vom Wissenschaftsfonds FWF geförderten Grundlagenforschung können nun direkt den Schmerzpatienten zugute kommen und liefern ein weiteres Argument gegen den „kalten“ Entzug von Opiatabhängigen.

 

 

1Drdla, R., Gassner M., Gingl E. und Sandkühler J., Induction of synaptic long-term potentiation after opioid withdrawal, Science 2009; 325: 207–210

MedUni Wien/PH, Ärzte Woche 35 /2009

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