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Orthopädie 4. Juli 2008

Morbus Behçet

Von Dr. Christian Dejaco, DDr. Christina Duftner und Prof. Dr. Michael Schirmer, Klagenfurt

Der 13. Internationale Behçet Kongress fand heuer vom 24. bis 27. Mai 2008 im Kongresszentrum Pörtschach in Kärnten statt. Auf Einladung von Prof. Dr. Michael Schirmer vom Krankenhaus der Elisabethinen in Klagenfurt am Wörthersee trafen sich 170 Behçet-Experten aus 22 Staaten der Welt. Damit führte Pörtschach nach Seoul, Antalya und Lissabon die Tradition dieser alle zwei Jahre stattfindenden internationalen Kongresse der „International Society of Behçet’s Disease“ fort, der nächste Kongress ist bereits für 2010 in London geplant. Gleichzeitig waren 15 Behçet-Patienten aus acht Staaten an den neuesten Entwicklungen auf dem Behçet-Gebiet interessiert und trafen sich im Rahmen des 5. Internationalen Behçet-Patienten-Treffens ebenfalls im Kongresszentrum Pörtschach.
Der Morbus Behçet ist eine systemische Gefäßentzündung, die praktisch alle Organe betreffen kann. Dementsprechend waren auch unter den Teilnehmern Spezialisten aus verschiedenen Fachgebieten wie zum Beispiel Rheumatologie, Dermatologie, Ophthalmologie, Neurologie und Pädiatrie vertreten. Im Folgen-den Artikel sind einige der insgesamt 137 veröffentlichten Abstracts aus den Themenschwerpunkten Epidemiologie, Pathophysiologie, klinische Manifestationen und Therapie zusammengefasst.

Epidemiologie

Diagnose- und Klassifikationskriterien für den Morbus Behçet wurden bereits in der Vergangenheit von verschiedenen Arbeitgruppen veröffentlicht. Die am besten etablierten Kriterien sind die internationalen Study-Group-(ISG)-Kriterien. Obwohl diese Kriterien zur Klassifikation der Erkrankung in klinischen Studien entwickelt wurden, werden sie auch zur Diagnostik verwendet trotz eingeschränkter Sensitivität. Bereits beim letzten internationalen Behçet-Kongress wurden vom „International Team for the Revision of the International Criteria for Behçet’s Disease“ neue Diagnosekriterien („International Criteria for Behçet’s disease“) vorgestellt. Seither wurden diese Kriterien in vier Ländern (Deutschland, Iran, China, Spanien) evaluiert und so bei mehr als 6.000 Patienten getestet. Insgesamt zeigten die „International Criteria for Behçet’s disease“ eine Sensitivität von 87,0–98,2 Prozent und eine Spezifität von 73,7–95,6 Prozent. Im Vergleich mit bereits publizierten Diagnose- beziehungsweise Klassifikationskriterien wie den ISG-Kriterien zeichneten sie sich durch eine sehr hohe Sensitivität aus, auch wenn die Spezifität etwas geringer als die der ISG-Kriterien war.
Zur Diagnostik des Morbus Behçet werden neben diesen klinischen Kriterien auch genetische Analysen wie die Bestimmung des HLA-B51 herangezogen. In einer Metaanalyse von Mahr et al. wurde der Wert dieser Analyse untersucht. Daten lagen dabei von knapp 3.000 Patienten und 11.000 Kontrollen aus 20 Ländern in Fernost, Mittelasien, Süd- und Nordeuropa vor. Gezeigt wurde, dass bei Vorliegen von HLA-B51 ein 6fach erhöhtes Risiko für einen Morbus Behçet besteht, auch wenn es regionale Unterschiede gibt und das Risiko zum Beispiel in Nordeuropäischen Ländern etwas geringer ist.

Pathophysiologie

Der Morbus Behçet ist eine immunmediierte Erkrankung unklarer Genese. Es wird vermutet, dass die Erkrankung durch exogene Faktoren wie beispielsweise Infektionen bei bestimmten genetischen Voraussetzungen wie Vorliegen von HLA-B51 verursacht wird. Unterstützt wird dieses Konzept durch die Ergebnisse einer Studie von Mumcu et al, bei der erhöhte Konzentration der antimikrobiellen Peptide HNP 1–3 im Speichel von Behçet-Patienten gemessen wurden. Zudem korrelierte die Konzentration dieser Peptide mit dem Vorliegen von schweren Organmanifestationen im Rahmen der Grunderkrankung. In einer koreanischen Untersuchung konnte gezeigt werden, dass Patienten mit Morbus Behçet häufiger eine Tonsillitis und/oder Zahnkaries hatten als Kontrollpatienten mit oralen Aphten anderer Genese. Zudem wurde bei Behçet-Patienten und erhöhtem ASL-Titer häufiger ein Erythema nodosum beobachtet als bei Patienten mit normalem ASL-Titer.
Die Hypothese, dass das Auftreten und die lange Persistenz oraler Aphten mit einer zusätzlichen Störung der Sekretion von Wachstumsfaktoren zusammenhängt, wurde in einer Studie von Hagi-Pavli et al. untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten mit Morbus Behçet und aktiver Erkrankung inadäquat niedrige Level der Wundheilungshormone epidermal growth factor (EGF) und transforming growth factor-alpha (TGF-a) im Speichel hatten. Im Gegensatz dazu war die Konzentration dieser Stoffe im Speichel von Patienten in Remission deutlich höher.

Klinische Manifestationen

Der Morbus Behçet ist eine multisystemische Erkrankung, deren häufigsten klinischen Merkmale orale und genitale Aphten, Haut-, Augen- und Gelenksmanifestationen sind. Im Bericht des „International Team for the Revision of the International Criteria for Behçet’s Disease“ wurde die Prävalenz der klinischen Manifestationen von knapp 2.500 Morbus-Behçet-Patienten aus 27 Ländern zusammengefasst (siehe Tabelle, Seite 25).
Die Augenmanifestationen im Rahmen des Morbus Behçet sind mit einer hohen Morbidität verbunden, da sie unbehandelt zur Erblindung führen können. Um mögliche Risikofaktoren für die Erblindung zu finden, wurden in einer Studie von Chams et al. 54 erblindete mit 54 nicht erblindeten Behçet-Patienten verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass die häufigste Ursache für die Erblindung die Retinavaskulitis war. Zusätzliche Risikofaktoren für die Erblindung waren eine höhere Frequenz und lange Dauer von Uveitiden sowie eine niedrige Sehkraft zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung.
Neue Erkenntnisse wurden auch zur Gelenksbeteiligung im Rahmen des Morbus Behçet präsentiert. In einer retrospektiven Analyse von Bono et al. wurde beobachtet, dass von 62 Patienten mit Gelenksschmerzen nur etwa zwölf Prozent tatsächlich eine Arthritis hatten, welche, einer Studie von Krause et al. zufolge, meist nicht destruktiv und nicht symmetrisch verläuft und vor allem Knie, Handgelenke und Schultern betrifft. Im Gegensatz dazu zeigte eine Studie von Han et al. an 89 Behçet-Patienten mit Gelenksschmerzen, bei welchen eine Skelettszintigraphie durchgeführt wurde, dass bei mehr als 50 Prozent dieser Patienten eine Arthritis besteht, welche sich häufig als Oligoarthritis oder Polyarthritis, seltener als Monoarthritis manifestiert. Die am häufigsten betroffenen Gelenke waren Handgelenk (44,9 %), Finger- (25,8 %) und Zehengelenke (39,3 %), Knie (24,7 %) und Ileosakralgelenk (22,4 %).
Eine Gefäßbeteiligung im Rahmen des Morbus Behçet kommt, dem Bericht des „International Team for the Revision of the International Criteria for Behçet’s Disease“ zufolge, in etwa 18 Prozent der Patienten vor. In einer retrospektiven Analyse aus der Türkei an fast 6.000 Behçet-Patienten wurde eine etwas geringere Prävalenz von 15 Prozent beobachtet. Frauen waren dabei in weniger als zehn Prozent der Fälle betroffen. Die am häufigsten beobachtete Manifestation war das Auftreten einer tiefen Beinvenenthrombose (78,5 % der Fälle), gefolgt vom superioren Vena-cava-Syndrom (42,5 %) und vom Pulmonalarterien-Aneurysma (42,5 %), einer der gefährlichsten Komplikationen beim Morbus Behçet. Seltener hingegen wurden periphere arterielle Aneurysmen (23,3 %) und Sinusvenenen-Thrombosen beobachtet. Mehr als 75 Prozent der vaskulären Komplikationen traten innerhalb der ersten fünf Jahre der Erkrankung auf. Ein Risikofaktor für das Auftreten einer arteriellen oder venösen Thrombose ist, einer Studie von Faridar et al. zufolge, die erhöhte Konzentration von Homozystein im Blut. Im Vergleich zu Patienten ohne Thrombose oder von gesunden Kontrollen waren die Homozysteinlevel von Patienten mit arterieller oder venöser Thromose im Schnitt auf das 3fache erhöht.
Ein Pulmonalarterien-Aneurysma muss vor allem bei Behçet-Patienten mit Dyspnoe, Hämoptysen, Thoraxschmerz, persistierend erhöhten Akute-Phase-Proteinen und sonstiger Gefäßbeteiligung im Rahmen der Grunderkrankung in Betracht gezogen werden. Im Lungenröntgen können, einer Studie von Cosan et al. zufolge, zwar Anzeichen für ein Pulmonalarterien-Aneurysma gefunden werden, deren Spezifität ist aber sehr gering. In klinisch verdächtigen Fällen soll-te deshalb zur diagnostischen Abklärung eine Computertomgraphie des Thorax durchgeführt werden.

Klinische Untersuchung

Zur Evaluierung der Krankheitsaktivität des Morbus Behçet werden häufig klinische Scores eingesetzt. Am diesjährigen Kongress wurden zwei neue Scores vorgestellt, nämlich ein Patientenfragebogen zur Beurteilung der Krankheitsaktivität und ein Score zur Erfassung der Aktivität oraler Ulzera.
Forbess et al. präsentierten die Ergebnisse des Vergleichs des neuen Patientenfragebogens, den Behçet’s syndrome activity score (BSAS), mit der etablier-ten „Behçets’s diease current activity form“, welche durch den betreuenden Arzt ausgefüllt wird. Insgesamt fand sich bei den 40 untersuchten Patienten eine gute Korrelation der beiden Scores (corrcoeff = 0,65), weshalb vorgeschlagen wurde, den BSAS in der täglichen Routine einzusetzen.
Der neue Score zur Erfassung der Aktivität oraler Ulzera wurde von Mumcu G et al. präsentiert. Die Gesamtaktivität von Ulzera wird dabei durch Kombination folgender Faktoren berechnet: Anzahl und Dauer der Aphten; Gesamtaktivitätsbeurteilung durch Arzt und Patient, Beurteilung der Schmerzen und Einschränkung der Funktionalität (schmecken, essen/kauen, sprechen), gemessen an einer visuellen Analogskala oder einer 5-Punkte-Likert-Skala.

Therapie

In der Therapie des Morbus Behçet werden hauptsächlich Kortikosteroide und Immunsuppressiva sowie Biologika eingesetzt. In den vorgestellten EULAR-Empfehlungen wurden neben einer Zusammenfassung und Bewertung aktueller Studien auch Expertenempfehlungen zur Behandlung von Augen-, Haut/Schleimhaut-, Gelenks-, Gefäß-, neurologischen und gastrointestinalen Manifestationen präsentiert. Dem Bericht zufolge fehlen evidenzbasierte Therapieoptionen zur Behandlung von vaskulären, gastrointestinalen und neurologischen Manifestationen. Zur Behandlung von Augenmanifestationen liegen kontrollierte Studien zum Einsatz von Azathioprin und Cyclosporin A vor.
In einer Pilotstudie von Chams et al. wurde auch der Einsatz von Rituximab (2 Zyklen zu je 1.500 mg) an zehn Patienten mit therapieresistenter Retinavaskuli-tis mit Makulaödem getestet. In elf von 18 betroffenen Augen wurde durch die Behandlung eine Verbesserung der Sehkraft und des Total Adjusted Disease Activity Index (TADAI), erzielt. Trotz Behandlung wurde in vier Augen aber eine Verschlechterung beobachtet.
Wenige Therapieoptionen stehen zur Behandlung oraler Ulzera zur Verfügung. Topische Kortikosteroide, Tacrolimus, visköses Lidocain sowie systemische Gabe von Chochizin, Dapson oder Thalidomid wurden bereits in der Vergangenheit mit mehr oder weniger Erfolg angewendet. In einer Pilotstudie von Assaad-Khalil et al. wurde nun der Effekt von Interferon-a-Sublingualtabletten (200 IU 2 x täglich) bei 21 Behçet-Patienten mit hauptsächlich oralen Ulzera getestet. Die Häufigkeit der oralen Ulzera konnte von 1 Ulkus/28 Tage auf 1 Ulkus/61 Tage verlängert werden. Ebenso konnte die Dauer der Aphten von 9,5 auf 4,6 Tage verkürzt werden.

Noch nicht alles geklärt

Der Morbus Behçet ist eine systemische immunmediierte Erkrankung unklarer Genese, welche eine interdisziplinäre Kooperation zwischen verschiedenen Fachrichtungen erfordert. Durch die präsentierten wissenschaftlichen Arbeiten und die anregenden Diskussionen am 13. Internationalen Behçet-Kongress in Pörtschach konnten einige ungeklärte Fra-gen zur Pathophysiologie der Erkran-kung beantwortet und eine Erweiterung des Wissens um die Effektivität therapeutischer Optionen erzielt werden. Die EULAR-Empfehlungen zur Therapie des Morbus Behçet haben jedoch gezeigt, dass noch viel weitere Arbeit notwendig ist, um die offenen Rätsel der Erkrankung zu lösen und eine evidenzbasierte Behandlung der vielfältigen klinischen Manifestationen zu ermöglichen.

Kontaktadresse: Dr. Christian Dejaco, PhD
Krankenhaus der Elisabethinen, Klagenfurt
Abteilung für Innere Medizin
E-Mail:

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