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Orthopädie 7. Oktober 2008

Osteomalazie – schmerzhafte Knochenerweichung

Von Dr. Doris Steiger, Wien, Dr. Angelika Kraus, Burglengenfeld, Deutschland, und Prim. Doz. Dr. Ludwig Erlacher, Wien

Die Osteomalazie ist durch eine ungenügende Mineralisation der Knochenmatrix charakterisiert, woraus eine abnorme Weichheit mit plastischer Verformung der Knochen resultiert. Häufige Symptome der Erkrankung sind diffuse Knochenschmerzen, Muskelschwäche sowie ein erhöhtes Frakturrisiko. Die Ursache ist in der Mehrzahl der Fälle ein Mangel an aktivem Vitamin D3 (Calcitriol, 1,25-(OH)2-Vit D3), selten zu finden sind Vitamin-D-unabhängige Osteomalazien.
Das Vollbild dieser systemischen Osteopathie wird heute in den entwickelten Ländern selten, vorwiegend bei Risikogruppen (Frühgeborene, alte und schwerkranke Menschen) diagnostiziert. Allerdings ist ein Vitamin-D-Mangel, vor allem in den Wintermonaten, häufig anzutreffen. In einer in Österreich durchgeführten Untersuchung wurde bei einem Viertel der Patienten ein Vitamin-D-Mangel festgestellt (Kudlacek et al., 2003).

Ätiologie

Am häufigsten ist ein Mangel an Vitamin D für die Entstehung einer Osteomalazie verantwortlich. Die Ursachen dafür sind vielfältig: Mangelnde Sonnenexposition mit in der Folge verminderter Synthese von Vitamin D aus 7-Dehydrocholesterin in der Haut, unzureichende Zufuhr von Vitamin D mit der Nahrung sowie gestörte intestinale Aufnahme bei Malabsorptionssyndromen.
Physiologischerweise wird der Vitamin-D-Bedarf hauptsächlich durch Synthese in der Haut unter UV-Einfluss gedeckt.
In Ländern mit wenig Sonnenlicht (wie z. B. Nordeuropa), bei Menschen mit dunkler Hautfarbe, die in Gegenden eingeschränkter UV-Einstrahlung leben (wie z. B. Immigranten aus südlichen Ländern) sowie bei bestimmten Altersgruppen (Säuglinge, ältere Menschen) kann eine Vitamin-D-Substitution über die Nahrung erforderlich werden, um einen adäquaten Vitamin-D-Spiegel aufrechtzuerhalten. Auch eine streng vegetarische oder vegane Ernährung bei gleichzeitig unzureichender UV-Exposition kann zu einem Vitamin-D-Mangel führen.
Bei gastrointestinalen Erkrankungen, die mit einem Malabsorptionssyndrom einhergehen, besteht eine verminderte Aufnahme von Nährstoffen und Vitaminen, darunter auch von Vitamin D. So etwa können bei der Zöliakie (glutensensitive Enteropathie) Beschwerden aufgrund einer Osteomalazie sogar das vorherrschende Symptom sein, während die gastrointestinalen Symptome in den Hintergrund treten. Eine Osteomalazie kann sich auch nach einer Gastrektomie entwickeln, wobei eine Billroth-II-Operation aufgrund der Umgehung des Duodenums ein höheres Risiko darstellt als eine Billroth-I-Operation.
Das über den Darm aufgenommene beziehungsweise in der Haut synthetisierte Vitamin D (Cholecalciferol) ist biologisch inaktiv; es muss schrittweise erst in der Leber, danach in den Nieren zur aktiven Form, dem Calcitriol (1,25-(OH)2-D3), hydroxyliert werden. Bei Leber- beziehungsweise Nierenerkrankungen (Leberzirrhose, chronische Niereninsuffizienz) ist dieser Aktivierungsprozess gestört; ein Mangel an 25-OH-D3 (Calcidiol) beziehungsweise 1,25-(OH)2-D3 (Calcitriol) ist die Folge. Außerdem greifen bestimmte Medikamente wie Antikonvulsiva (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin), aber auch Alkohol in den Vitamin-D-Stoffwechsel ein, indem sie durch Enzyminduktion einen rascheren Abbau von 25-(OH)-D3 bewirken und somit die Entstehung einer Hypokalzämie begünstigen. Insgesamt führen sämtliche dieser Vitamin-D-assoziierten Störungen zur sogenannten kalzipenischen Osteomalazie – bedingt durch einen Mangel an Vitamin D und Kalzium.
Bestimmte Substanzen hemmen direkt den Mineralisationsprozess im Knochen und können auf diese Weise zu einer Osteomalazie führen wie z. B. Fluoride (sogenannte Fluorid-Osteoidose) oder Aluminium; letzteres ist durch gleichzeitige Hemmung der Osteoblastenaktivität für die Ausbildung der sogenannten adynamischen Knochenerkrankung oder Low-turnover-Osteomalazie verantwortlich. Mit der Einführung Al-freier Dialysate sowie Al-freier Phosphatbinder in der Nephrologie hat diese Störung des Knochenstoffwechsels an Bedeutung verloren.
Seltene Ursachen einer Osteomalazie sind Vitamin-D-unabhängige Formen aufgrund eines Phosphatmangels (sogenannte phosphopenische Osteomalazien): Diese treten i. R. von renalen tubulären Funktionsstörungen auf wie etwa beim Debre-Toni-Fanconi-Syndrom, beim Phosphatdiabetes oder bei der renalen tubulären Azidose vom distalen Typ.
Ein sehr seltener, zur Osteomalazie führender Enzymdefekt findet sich bei der sogenannten Hypophosphatasie (Rathbun-Syndrom), eine autosomalvererbte Stoffwechselstörung mit verminderter Aktivität der alkalischen Phosphatase. Die Folge sind eine beeinträchtigte Mineralisation des Skeletts und frühzeitiger Zahnverlust. Diese Erkrankung kann sich in jedem Lebensalter manifestieren, die kongenitale Form führt bereits in utero oder in den ersten Lebenstagen zum Tod. Beim Erwachsenen ist der Verlauf mild; der Zahnbefall geht dabei der symptomatischen Osteomalazie oft voraus. Diagnostisch wegweisend für die Hypophosphatasie sind ein erhöhter Spiegel von Phosphoethanolamin im Blut sowie eine vermehrte Ausscheidung dieser Substanz im Harn.

Pathophysiologie

1,25- (OH)2-Vit D3 (Calcitriol) ist essenziell für die intestinale Kalziumaufnahme und Aufrechterhaltung eines normalen Kalziumspiegels im Serum. Ein Abfall des Kalziumspiegels im Serum bewirkt eine gesteigerte Parathormon-(PTH)-Sekretion durch die Nebenschilddrüsen (sekundärer Hyperparathyreoidismus). Zusätzlich fördern erniedrigte Calcitriolspiegel den sekundären Hyperparathyreoidismus bedingt durch eine Abnahme des supprimierenden Effekts von Calcitriol auf die Synthese und Sekretion von PTH. Parathormon wiederum führt zu einem massiven Anstieg der Osteoklastenaktivität und damit zum Knochenabbau.
Andererseits übt PTH auch einen stimulatorischen Effekt auf die Differenzierung und Aktivierung der Osteoblasten aus; es kommt zu einer deutlichen Steigerung des Knochenumbaus mit verstärkter Matrixproduktion.

Symptomatik

Die Osteomalazie äußert sich durch diffuse Skelettschmerzen mit Druckempfindlichkeit der Knochen, die aus kleinen interossären Stressfrakturen resultieren. Diese Beschwerden werden oft, vor allem bei älteren Patienten, als Arthrosebeschwerden fehlgedeutet. Besonders ausgeprägt sind die Knochenschmerzen – häufig mit Verschlimmerung bei Belastung – im Bereich der Lendenwirbelsäule, des Beckens und in den unteren Extremitäten. Es besteht eine erhöhte Frakturgefahr, vor allem der Rippen, der Wirbelkörper und der langen Röhrenknochen. Im fortgeschrittenen Stadium kann es zu Verformungen der Knochen mit Ausbildung von O-Beinen (Varisierung der Schenkelhälse), Fischwirbelbildung und Thoraxdeformitäten kommen. Eine proximal betonte Muskelschwäche mit Gehstörungen (sogenannter Watschelgang bei Schwäche der Glutealmuskulatur) kann ebenfalls auftreten. Für die Myopathie werden hohe PTH-Spiegel, ein Calcitriol-Mangel sowie erniedrigte Calcium/Phosphat-Spiegel verantwortlich gemacht.

Diagnose

Die Diagnose der Osteomalazie erfolgt in Zusammenschau der Befunde, die sich aus der Anamnese des Patienten, seiner klinischen Präsentation, den Laborbefunden sowie radiologischen Veränderungen ergeben.
Laborchemisch findet sich sowohl bei der kalzipenischen als auch phosphopenischen Osteomalazie eine Erhöhung der gesamt- beziehungsweise knochenspezifischen alkalischen Phosphatase (AP) im Serum, bei der seltenen Hypophosphatasie ist die AP vermindert.
Weiters besteht bei der kalzipenischen Osteomalazie häufig eine Hypokalzämie (oder Normokalzämie) mit normalem oder vermindertem Serum-Phosphat und einer erniedrigten Ausscheidung von Kalzium und Phosphat im Harn. Das Parathormon ist sekundär erhöht.
Das 25-(OH)-D3 (Calcidiol) ist bei Vitamin-D-Mangel (aufgrund mangelnder oraler Zufuhr, unzureichender UV-Exposition, Malabsorption) sowie Leberinsuffizienz und unter antikonvulsiver Therapie (Substanzen siehe Ätiologie) vermindert, während der 1,25-(OH)2-D3 (Calcitriol)-Spiegel lange normal ist und erst bei schwersten Veränderungen abfällt. Liegt hingegen eine Störung der 1-alpha-Hydroxylierung vor, wie sie im Rahmen einer chronischen Niereninsuffizienz auftritt, so kommt es zu einem Absinken des 1,25-(OH)2-D3-Spiegels, das 25-OH-D3 dagegen ist normal. Zusätzlich findet sich bei chronischer Niereninsuffizienz zumeist eine Hyperphosphatämie.
Zu den Laborveränderungen der phosphopenischen Osteomalazie (z. B. beim Debre-Toni-Fanconi-Syndrom oder Phosphatdiabetes) gehören neben einer Hypophosphatämie eine Hyperphosphaturie bei normalem Kalzium, normalem Parathormon und unauffälligem Vit-D-Stoffwechsel. Für die Hypophosphatasie typisch sind neben einer Verminderung der alkalischen Phosphatase erhöhte Plasmaspiegel von Phosphoethanolamin (PEA) sowie Pyridoxal-5’-Phosphat mit vermehrter Ausscheidung von PEA im Harn. Serum-Kalzium und Serum-Phosphat sind dabei normal. Differenzialdiagnostisch lässt sich die Osteomalazie von der Osteoporose anhand der Laborveränderungen abgrenzen: Die Laborparameter sind bei der primären Osteoporose weitgehend unauffällig, mitunter findet sich eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase.
Im Röntgen kommt es erst nach Jahren zu morphologischen Auffälligkeiten: Neben einer diffusen Verminderung der Knochendichte (DD Osteoporose) sind sogenannte Looser’sche Umbauzonen charakteristisch für die Osteomalazie; sie treten jedoch nur selten auf, weshalb die radiologische Diagnosestellung schwierig ist. Dabei handelt es sich um quer zur Längsachse der Knochen verlaufende bandförmige Aufhellungen – Stressfrakturen, die nicht mineralisiert sind – mit typischer Lokalisation in den Calcanei, in den Femurknochen, im Bereich des Beckens und der Rippen. Weitere spezifische Veränderungen für eine Osteomalazie sind verwaschene, milchglasartige Wirbelkörper – hervorgerufen durch das in größeren Mengen vorhandene ungenügend mineralisierte und somit weniger röntgendichte Osteoid. Die Abgrenzung der Boden- und Deckplatten zum Wirbelkörper erscheint unscharf. Bei längerdauernder Osteomalazie kommt es durch die Erweichung des Knochens zu einer konkaven Verformung der Wirbelkörper (Fischwirbel).
Mitunter kann zur Absicherung der Diagnose eine Knochenbiopsie erforderlich werden: Histologisch auffällig ist ein verbreiterter Osteoidsaum, am besten nach vorheriger Tetrazyklin-Markierung nachweisbar, als Zeichen der mangelnden Mineralisierung (sogenannte Osteoidose).

Therapie

Die Therapie der kalzipenischen Osteomalazie erfolgt mittels Substitution von Vitamin D3 beziehungsweise dessen aktiven Metaboliten. Die Wahl der Substanz sowie die Dosierung sind abhängig von der zugrundeliegenden Ursache.
Bei Vitamin-D-Mangel aufgrund unzureichender UV-Bestrahlung oder mangelhafter oraler Zufuhr werden 5.000 bis 10.000 IE Vit. D3/d per os beziehungsweise 50.000 IE 1-mal/w über mehrere Wochen – bis zur Normalisierung der alkalischen Phosphatase – empfohlen, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 1.000 IE Vitamin D3/d. Gleichzeitig mit der Vitamin-D-Behandlung sollte auch eine Kalzium-Supplementation von 1.000 bis 1.500 mg täglich verabreicht werden, um die Mineralisierung des unverkalkten Osteoids zu fördern. Malabsorptionssyndrome erfordern – neben einer Behandlung der Grundkrankheit – höhere Dosen von Vitamin D3 (10.000 bis 50.000 IE/d).
Die Serumwerte für Kalzium und Phosphat normalisieren sich üblicherweise in ein paar Wochen. Die alkalische Phosphatase kann inizial noch ansteigen und normalisiert sich dann in drei bis sechs Monaten. Regelmäßige Laborkontrollen unter Therapie mit Bestimmung der Serumspiegel von Kalzium (cave: Hyperkalzämie) und alkalischer Phosphatase sowie Kalzium im Harn (Hyperkalziurie) sind angezeigt.
Zur Prophylaxe der Antikonvulsiva-Osteopathie wird Vitamin D3 in niedriger Dosierung (1.000 bis 3.000 IE/d) gegeben. Bei Leberinsuffizienz wird Calcidiol (0,05 bis 0,5 µg/d) oder Calcitriol (1,0 µg/d) verabreicht.
Die Behandlung und Prophylaxe der renalen Osteopathie im Rahmen einer chronischen Niereninsuffizienz umfasst neben einer diätetischen Phosphatrestriktion und oralen Gabe von Phosphatbindern die Substitution von Calcitriol (0,5 bis 1 µg/d) beziehungsweise Alfacalcidol (0,5 bis 2 µg/d). Unter einer Calcitriol-Therapie ist das Hyperkalzämierisiko besonders hoch, weshalb eine engmaschige Kontrolle des Serum-Kalziums mit entsprechender Dosisreduktion bei Auftreten einer Hyperkalzämie notwendig ist.
Die Behandlung der phosphopenischen Formen der Osteomalazie erfolgt durch Verabreichung von Phosphat-Supplementen in einer Dosierung von ein bis drei Gramm Phosphor (aufgeteilt in drei bis vier Dosen über den Tag) und zusätzliche Gabe von 1,25-(OH)2-D3 (0,5 bis 2 µg/d).
Bei der renal-tubulären Azidose wird neben Vitamin D zur Korrektur der metabolischen Azidose auch Natriumbicarbonat (1 bis 2 mval/24 h) verabreicht.
Für die Hypophosphatasie gibt es keine etablierte Therapie. Die bisher besten Erfolge bei der Erwachsenenform wurden mit Bisphosphonaten erreicht.
Da Vitamin-D-Mangel hierzulande, speziell bei Vorliegen bestimmter Risikofaktoren (siehe Ätiologie auf Seite 14), häufig anzutreffen ist, sollte die Osteomalazie in der Differenzialdiagnose unspezifischer Knochenschmerzen berücksichtigt werden.

Referenzen:
Kraenzlin. Osteomalazie, Schweiz Med Forum 2003
Krenbek et al. Osteomalazie als Ursache für Sprunggelenksschmerzen: Fallbericht, J.Miner.Stoffewchsel 3/2006

Kontakt: Prim. Doz. Dr. Ludwig Erlacher
2. Medizinische Abteilung mit Rheumatologie
und Osteologie sowie Akutgeriatrie
Tel: 01/60191–2207
E-Mail:

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