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Pharmakologie & Toxikologie 5. Dezember 2007

Kein Ende trotz Todesfalls

Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hatte eine klinische Studie der Biotech-Firma Targeted Genetics Corporation anhalten lassen, nachdem sie am 24. Juli 2007 über den Todesfall einer Probandin informiert worden war. Nun hat die FDA den Stopp wieder aufgehoben.

Prof. Dr. Richard Greil, Mitglied der Bioethik-Kommission im Bundeskanzleramt und Vorstand der III. Medizinischen Klinik in Salzburg, nimmt im Interview mit der Ärzte Woche zum Fall Stellung.

Herr Prof. Greil, was ist bei der Studie geschehen?
Greil: Im Rahmen der Studie werden Patienten mit inflammatorischer rheumatoider Arthritis neben einer „Standard“-systemischen Immunsuppressions- und Basistherapie durch quasi lokale Gentherapie behandelt. Dabei wird ein Adenoviruskonstrukt in die betroffene Gelenkshöhle gespritzt, das einen solublen Inaktivator von TNF freisetzt. Auf diese Weise soll lokal ein zentraler Mediator der Immunsuppression inaktiviert werden. Die 36-jährige Jolee Mohr hatte die erste Injektion im Februar erhalten, kurz nach der zweiten Injektion entwickelte sie Fieber, Übelkeit und Erbrechen, sowie eine Verbrauchskoagulopathie und ein Multiorganversagen, dem die Patientin erlag. Die Obduktion ergab eine invasive Histoplasmose mit ausgeprägten Organinfektionen sowie eine ausgedehnte retroperitoneale Blutung, also eine invasive Pilzinfektion als Todesursache.

Wie sehen Sie die FDA-Entscheidung, dass die Studie nun fortgesetzt werden darf?
Greil: Die Inhibition von TNF stellt mit Sicherheit ein erhöhtes Risiko für Infektionskrankheiten dar, was an Hand der erhöhten Tuberkuloseraten von Patienten bewiesen werden kann, die für eine rheumatoide Arthritis systemisch mit TNF-Blockern behandelt werden. Dies stellt die Frage, inwieweit die Produktion des TNF-Inhibitors in diesem Fall auf das injizierte Gelenk beschränkt geblieben ist oder entgegen dem Design der Studie eine Streuung des Viruskonstrukts in andere Organe zu massiver systemischer Immunsuppression geführt hat. Alternativ muss gefragt werden, inwieweit das Adenoviruskonstrukt selbst am Tod beteiligt war. Die bisherigen Untersuchungen zeigen nach den Veröffentlichungen nur minimale Spuren des Konstrukts in Leber und Milz, was gegen eine überwältigende Paralyse der systemischen Immunreaktion durch das lokal applizierte Konstrukt oder durch direkte Virusinfektion spricht. Vielmehr ergibt die Überprüfung, dass die Patientin simultan eine systemische Behandlung mit Methotrexat, Prednisone und Adalimumab, einem Antikörper gegen TNF-a erhielt. Auch wenn das Regime und die Dosierungen für diese Medikation nicht bekannt sind, muss doch festgehalten werden, dass diese Hintergrund-Behandlung einer massiven Immunsuppression entspricht. Jedes dieser Medikamente, erst recht in Kombination und nach lange, allenfalls Jahre bestehender Anwendung kann eine massive Prädisposition gegenüber opportunistischen Infekten wie invasiven Mykosen bedingen. Die durch die Arthritis selbst bestehende Immundefizienz kann diesen Effekt verstärken. Das infektbedingte tödliche Ereignis liegt damit bedauerlicherweise innerhalb der Komplikationen einer langfristigen Immunsuppression bei Autoimmunerkrankungen. Inwieweit die lokale experimentelle Therapie dazu beigetragen hat wird möglicherweise auch bis zur finalen Stellungnahme der FDA im Dezember und darüber hinaus ungeklärt bleiben. Aus meiner Sicht der Distanz bleibt die Wahrscheinlichkeit dafür aber gering.

Wie groß sind die Erwartungen an Gentherapieverfahren? Bisher gab es viele Enttäuschungen.
Greil: In der Vergangenheit hatte die Gentherapie einige GAUs und wenige Erfolge zu verzeichnen. Bekannt sind die Todesfälle mit einem Adenoviruskonstrukt eines Patienten mit angeborener Lebererkrankung, sowie die Retrovirus-therapieinduzierten Leukämiefälle bei Kindern mit angeborener Immundefizienz. Vor allem der Fall von Jesse Gelsinger induzierte eine echte Krise der akademischen Forschung und der Gentherapie im Speziellen. Er machte klar, dass in diesem Bereich ein
Biotop entstanden war, in dem motivierte Biologen und experimentelle Kliniker teils privatwirtschaftlich ausgelagerte Biotech-Firmen gegründet und deren Produkte an die Kliniken zurückgebracht hatten. In diesem Bereich an sich wünschenswerter Extremmotivation wurden offensichtlich Regeln der akademischen Exaktheit aber auch der Unvereinbarkeit übergangen. Vor allem aber wurde klar, dass die Studiendurchführung als katastrophal mangelhaft und unprofessionell anzusehen war. So waren nur etwa fünf Prozent aller „severe adverse events“ (SAE) überhaupt bzw. fristgerecht gemeldet worden, wiewohl dies international verpflichtendem Standard entsprach. Als Konsequenz wurden alle Gentherapiestudien überprüft und in das internationale Regelwerk klinischer Studien zurückgeführt, die amerikanische Regulatorenlandschaft bereinigt. Deshalb besteht heute kein Anlass zu glauben, dass die Studiendurchführung rezenter Gentherapiestudien mangelhaft ist.

Wie ist also Ihr Fazit?
Greil: Soweit für mich erkennbar, ist eine direkte Verursachung des Todes der Patientin durch die lokale Gentherapie nicht offensichtlich bis unwahrscheinlich, endgültig kann dies wahrscheinlich nicht geklärt werden. Die Sensibilität der FDA und ihre Reaktionen sind angemessen und korrekt.

Das Gespräch führte Inge Smolek

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