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Rheumatologie 4. Juli 2007

Analgetika in der Rheumatologie

Von Prof. Dr. Marcus Köller, Wien

Eine Vielzahl von Analgetika stehen heute zur Behandlung von Schmerzzuständen aller Art zur Verfügung: von Analgetika wie Paracetamol über nicht­steroidale Antirheumatika (NSAR) bis hin zu Opioiden. Der muskuloskeletale Schmerz ist eines der häufigsten Probleme in der täglichen Praxis. Ebenso vielfältig sind die Ursachen: funktionell, degenerativ sowie entzündlich. Bei entzündlichen Gelenkerkrankungen (Arthritis) entsteht der Schmerz durch die Inflammation sowie durch die Schädigung der (peri-)artikulären Strukturen. Bei der Osteoarthrose (OA) spielt eine Entzündungsreaktion eine weit geringere Rolle. In beiden Fällen führen lokale Störungen in den Gelenken und umliegenden Geweben zur Stimulation der Schmerzrezeptoren.

Paracetamol (Acetaminophen)

In den letzten Jahren wurde in Studien die Wirksamkeit von Analgetika wie Paracetamol mit jener von NSAR bei Patienten mit OA verglichen. So fand sich beispielsweise für Ibuprofen sowohl in der Dosis von 1.200 mg/Tag als auch 2.400mg/Tag im Vergleich mit Paracetamol (4.000 mg/Tag) bei Patienten mit Gonarthrose kein Unterschied in der analgetischen Wirkung.

Analgetika bei älteren Patienten

Die Frequenz der Einnahme von Analgetika und NSAR steigt mit dem Alter der Bevölkerungsgruppe: Ältere Menschen nehmen 3,6-mal häufiger NSAR als jüngere Patienten. Besondere Vorsicht ist bei geriatrischen Patienten gefordert. Neben einer veränderten Pharmakokinetik findet man in den höheren Altersgruppen auch oft Komorbiditäten und entsprechende Begleitmedikationen, die das Risiko von (schweren) Nebenwirkungen deutlich erhöhen (z.B. orale Antikoagulation, Thrombozytenaggregationshemmer u.v.m.). Daher stellt in den Empfehlungen diverser Fachgesellschaften (unter anderem der European League Against Rheumatism – EULAR) Paracetamol (bis 4.000 mg/Tag) das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung des Schmerzes bei OA dar. Auf die Interaktion von Paracetamol mit oralen Antikoagulanzien ist immer zu achten, und entsprechende Kontrollen sind bei diesen Patienten immer notwendig.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei der längerfristigen Anwendung von Paracetamol sind weniger schwer als jene der NSAR. Wenn sonst keine hepatotoxischen Kofaktoren vorliegen, werden Leberschädigungen durch Paracetamol meist erst oberhalb einer täglichen Dosis von 10 g beobachtet, was dem 2,5fachen der empfohlenen Tagesmenge bei Erwachsenen entspricht. Die Nephrotoxizität wird unterschiedlich bewertet. Paracetamol wird von der American Society of Nephrology bei Nierenfunktionseinschränkungen empfohlen.
Wenn durch Paracetamol keine ausreichende Schmerzlinderung erzielt werden kann, ist auf ein NSAR (in möglichst niedriger Dosierung) umzustellen. Derzeit wird es als sinnvoll erachtet, nach dem Versagen eines NSAR einer bestimmten Klasse einen weiteren Therapieversuch mit einer Substanz aus einer anderen Klasse zu unternehmen (siehe Tabelle). Jeder dieser Versuche sollte zumindest über zwei Wochen erfolgen. Diese Strategie wurde aber nie in kontrollierten Studien überprüft.
Bei ungenügendem Therapieerfolg oder Kontraindikationen gegen die systemische Verabreichung von NSAR sind durchaus auch Opioide als Monotherapie oder in Kombination mit Paracetamol eine Alternative. Jedoch tolerieren, je nach Literatur, bis zu 20 Prozent der Patienten wegen der bekannten Nebenwirkungen eine Opioidtherapie nicht.

Wirkmechanismen der NSAR

NSAR hemmen die Prostaglandinsynthese und wirken somit antiinflammatorisch und analgetisch. Sie entfalten aber auch darüber hinausgehende Effekte auf molekularer Ebene. Sie hemmen die Bildung von Sauerstoffradikalen, induzieren Apoptose, vermindern die NO-Synthetase und auch die Freisetzung proinflam­matorischer Zytokine, wie Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha oder Interleukin (IL)-1. Unter einer Therapie mit Nimesulid verringerte sich beispielsweise auch die knorpeldestruierende Matrix-Metalloproteinase-3 (MMP-3) im Serum von Patienten mit Gonarthrose.
Die Erforschung der Isoenzyme der Cyclooxygenase (COX)-I und COX-II sowie von deren physiologischer Expression und Wirkung (COX-I konstitutiv in Organen wie Magen, Niere, Thrombozyten u.a; COX-II induziert bei Entzündung in Makrophagen und Monozyten, Synovialzellen etc.) hat zur Entwicklung von NSAR geführt, die spezifisch die COX-II hemmen (so genannte Coxibe). Dadurch wird insbesondere ein besseres gastrointestinales Sicherheitsprofil erreicht. Rofecoxib musste im Herbst 2004 wegen vermehrter kardiovaskulärer Ereignisse vom Markt genommen werden, bis heute ist die Diskussion um die Sicherheitsaspekte dieser Substanzklasse noch nicht verstummt. Bei einem erhöhten kardiovaskulären Risiko sollte daher auf Coxibe verzichtet werden. Darüber hinaus gibt es auch NSAR, welche eine Selektivität bei der Hemmung der COX-II gegenüber der COX-I (5–10:1) aufweisen (wie z.B. Nimesulid oder Meloxicam) und sehr gute Verträglichkeit und Wirkung zeigen.
Eine begleitende Gastroprotektion durch einen Protonenpumpeninhibitor oder durch Misoprostol zur Prophylaxe von Ulzera oder schweren Blutungen ist bei einer Therapie mit nichtspezifischen (und auch mit selektiven) NSAR unerlässlich.

Osteoarthrose (OA)

Die Osteoarthrose (OA) ist die mit Abstand häufigste Gelenkerkrankung. Abbau des Gelenkknorpels und appositioneller Knochenanbau kennzeichnen diese Erkrankung. Die Prävalenz und Inzidenz steigen mit dem Lebensalter, in der Altersgruppe der über 60-Jährigen zeigen 80 Prozent der Bevölkerung radiologisch Zeichen der Arthrose in einem oder mehreren Gelenken. Bei bis zu einem Drittel der Patienten findet sich auch eine synoviale Ergussbildung.
Nach wie vor gibt es keine krankheitsmodulierenden Medikamente, welche die Progression der Erkrankung nachhaltig verzögern können. Der Schmerz wird bei OA meist in den affektierten Gelenken lokalisiert und ist häufig bewegungs- oder belastungsinduziert. Die gegenwärtige Therapie der OA liegt primär in der Linderung der Symptome. Den ersten therapeutischen Schritt stellen nicht-pharmakologische Maßnahmen dar. Allgemeinmaßnahmen (Schulung des Patienten, gezieltes Training zum Aufbau der gelenkstabilisierenden Muskelkraft, Gewichtsreduktion, Ergotherapie usw.) dienen der Verminderung der Schmerzen und einer Funktionsverbesserung und somit einer Reduktion der medikamentösen Therapie. Aber nur rund 25 Prozent der Patienten mit Arthrose der großen Gelenke finden mit allgemeinen und medikamentösen Maßnahmen das Auslangen, drei Viertel der Betroffenen sind erst mit chirurgischen Interventionen (Knorpelzelltransplantation, Umstellungsosteotomie, Teil- oder Totalendoprothesen) zufriedenstellend behandelbar.

 Klassifikation der NSAR

Entzündliche Gelenkerkrankungen

Als häufigste entzündliche Gelenkerkrankung des Erwachsenenalters zeigt die rheumatoide Arthritis (RA) eine Prävalenz von 0,5 bis 1,0 Prozent. Der erosiv-destruierende Verlauf erfordert aber unbedingt eine entzündungshemmende, krankheitsmodulierende Medikation (Corticosteroide und Basistherapie), die über jene von NSAR hinausgeht. NSAR sind jedoch durch die analgetische und antiphlogistische Wirkung in der Therapie der RA ebenso unverzichtbar. Es ist durch Studien ausreichend belegt, dass bei der etablierten RA sowohl klassische NSAR wie auch Coxibe effektiver als Paracetamol sind, Schwellung und Schmerz zu vermindern.
Die Strategie in der Behandlung des Morbus Bechterew hat sich in den letzten Jahren sehr gewandelt. Immunmodulatorische Medikamente wie Methotrexat oder Sulfasalazin zeigen keinerlei Nutzen bezüglich der axialen Manifestation. Nur bei einer peripheren Arthritis ist Sulfasalazin indiziert. NSAR bzw. Coxibe sind zur Therapie des entzündlichen Rückenschmerzes einzig und allein Mittel der ersten Wahl. Erst nach dem Versagen von mindestens zwei verschiedenen NSAR ist der Einsatz von Biologika, insbesondere von TNF-alpha-Blockern, gerechtfertigt.
Bei gleichzeitiger Verabreichung einer Basistherapie sind die Interaktionen von NSAR mit diesen Medikamenten zu berücksichtigen. So können durch die Einschränkung der renalen Clearance NSAR die Ausscheidung von Methotrexat (MTX) und dessen Metaboliten deutlich verzögern. Zudem wirken beide Substanzen hepatotoxisch, weshalb am Tag der MTX-Medikation die gleichzeitige Einnahme von NSAR vermieden werden sollte. In einer Studie zeigte sich eine erhöhte Nephrotoxizität von NSAR in Kombination mit Cyclosporin A.

Kontakt: Ao Univ.-Prof. Dr. Marcus Köller, Universitätsklinik Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Rheumatologie, Medizinische Universität Wien
E-Mail:

Prof. Dr. Marcus Köller, rheuma plus 2/2007

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