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Rheumatologie 11. Dezember 2006

Chronische Polyarthritis und Omega-3-Fettsäuren

Von Dr. Elisabeth Uitz, Mürzzuschlag

Der Einfluss von Omega-3-Fettsäuren (Om-3-FS) auf Autoimmun und andere entzündliche Erkrankungen wie Atherosklerose, rheumatoide Arthritis (RA), Asthma und Psoriasis steht seit rund 30 Jahren immer wieder im Blickfeld der Forschung. Als gesichert gelten positive Effekte oraler Supplementierung von Omega-3-Fettsäuren in der Sekundärprävention von koronarer Herzkrankheit, die Wirkung bei der RA wird aber weiter diskutiert. Wir führten daher eine Untersuchung mit intravenöser Gabe von Om-3-FS bei RA-Patienten durch – die viel versprechenden Untersuchungsergebnisse konnten wir beim EULAR 2006 in Amsterdam präsentieren.

Rheumatoide Arthritis

Die RA – in unseren Breiten häufiger chronische Polyarthritis (cP) genannt, ist eine unheilbare, chronisch entzündliche Gelenkserkrankung. Sie ist mit chronischen Schmerzen, bleibenden Gelenksschwellungen und Gelenksfunktionsstörungen verbunden. Mit einer Prävalenz von 0,5 bis ein Prozent ist sie gar nicht so selten. Am häufigsten sind Patienten zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr betroffen, also im wirtschaftlich, gesellschaftlich und persönlich produktivsten Alter.
Neben einer Einschränkung der Lebensqualität kommt es bei Patienten mit RA auch zu einer Verringerung der Lebensdauer. Patienten mit RA haben ein signifikant erhöhtes Mortalitätsrisiko, welches primär auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen und insbesondere auf die koronare Herzkrankheit zurückzuführen ist. Die erhöhte kardiovaskuläre Mortalität wurde bereits bei Patienten im frühen Krankheitsstadium beschrieben.
Die persistierende Gelenksentzündung geht mit Vasodilatation, Ödemen und Schmerzen aufgrund von geschwollenen und steifen Gelenken einher und führt unbehandelt zur Zerstörung von Knorpel- und Knochengewebe und schließlich zu Gelenksdeformationen und Invalidität. Die Ätiologie der Erkrankung ist nicht vollständig geklärt. Die Symptome sind, zumindest teilweise, auf eine Dysregulierung der T-Helferzellen Typ 1 zurückzuführen, welche in einer erhöhten Produktion der proinflammatorischen Arachidonsäurederivate PGE2, LTB4 und der Zytokine TNFα, IL-1, IL-6, IL-8 resultiert.

Antientzündliche Wirkung der Omega-3-Fettsäuren

Als unheilbare Krankheit muss die RA lebenslang mit einer Reihe von Medikamenten behandelt werden, insbesondere mit immunmodulatorisch und immunsuppressiv wirksamen Substanzen (Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARDS wie Methotrexat, und seit einigen Jahren so genannte Biologica wie die TNFα-Antagonisten). Daneben sind häufig Kortison, NSAR und neutrale Analgetika im Einsatz. Alle diese Medikamente sind mit einem nicht unerheblichen Toxizitätsrisiko verbunden. Daher bleibt die Wissenschaft bemüht, wirksame Substanzen mit geringerem Nebenwirkungsprofil zu entwickeln.
Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie der chronischen Entzündung, die eine tragende Rolle der Prostanoide der 2er-Reihe (TXA2, PGE2, PGI2) sowie Leukotriene der 4er-Serie (LTB4, LTC4, LTD4) bei der Entstehung und Progression der chronisch entzündlichen Krankheiten und einen gegenteiligen Effekt der Prostanoide der 3er-Reihe (TXA3, PGE3, PGI3) und Leukotriene der 5er-Reihe (LTB5, LTC5, LTD5) zeigen konnte, gemeinsam mit den ersten legendären epidemiologischen Studien von Bang & Dyerberg, die eine extrem niedrige RA-Inzidenz bei Grönland-Eskimos zeigten, führten zu den ersten Annahmen, dass Fischöl und vor allem die darin enthaltenen Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) als natürliche Gegenspieler der Arachidonsäure einen positiven therapeutischen Effekt zeigen könnten. Eine Verringerung der Arachidonsäurezufuhr durch Reduzierung des Fleischkonsums mildert zwar etwas die Entzündungssymptome, reicht aber therapeutisch nicht aus.
Der Hintergrund für den Einsatz von Om-3-FS war, dass EPA und DHA nicht nur als Ausgangssubstanz für die Bildung der antiinflammatorischen Mediatoren der Prostanoide der 3er-Reihe (TXA3, PGE3, PGI3) und Leukotriene der 5er-Reihe (LTB5, LTC5, LTD5) dienen, sondern auch die Bildung von proinflammatorischen Mediatoren verhindern. Die komplexen Entzündungsmechanismen bei RA führen zu Abnormitäten im Fettsäuremuster der Patienten. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen haben RA-Patienten signifikant verminderte Konzentrationen an Om-3-FS in der Gelenkflüssigkeit.

 Alpha-Linolensäure ALA C 18:3 Omega-3, essentiell

Omega-3-Fettsäuren unter die Lupe genommen

In den Invitro-Studien und bei den Versuchstieren bewirkten EPA und DHA eine Abnahme der Zytokinsynthese, der Lymphozytenreaktivität, der Expression von Adhäsionsmolekülen und der Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies.
Der Effekt einer Supplementierung mit Om-3-FS bei Patienten mit RA wurde in mehreren doppelblinden, randomisierten und placebokontrollierten Studien untersucht. Zwölf dieser Studien wurden in einer ausführlichen Übersichtsarbeit zusammengefasst und diskutiert. Über eine Dauer von 12 bis maximal 52 Wochen wurde Patienten mit RA täglich zwischen 1,0 und 7,1 g (Median 3,3 g) Om-3-FS verabreicht. Die untersuchten klinischen Parameter waren Dauer der morgendlichen Gelenksteifigkeit (MST), Anzahl der Gelenkschwellungen, Intensität der Gelenkschmerzen, Erschöpfung und Griffstärke. Im Vergleich zur Kontrollgruppe kam es bei den Patienten in der Fischölgruppe nach drei Monaten zu einer statistisch signifikanten Abnahme der Anzahl instabiler Gelenke (p < 0,001) und der Dauer der MST (p < 0,02). Hingegen veränderte sich, verglichen mit den Kontrollen, keiner der anderen untersuchten klinischen Parameter. Volker et al. konnten zeigen, dass eine Fischöl-Supplementierung von 40 mg pro kg Körpergewicht und Tag (entsprechend 2,5–3 g/Tag) bei gleichzeitig minimierter Zufuhr von Omega-6-Fettsäuren (< 10 g/Tag) nach 15 Wochen zu einer signifikanten Verbesserung von sechs der neun untersuchten klinischen Parameter führte. Auf zellulärer Ebene resultierte die Supplementierung in einer gesteigerten Inkorporation von EPA und DHA in die Phospholipide von Plasma und Monozyten.
Neben der Linderung von Beschwerden kann durch die Zufuhr von Om-3-FS bei Patienten mit RA mit ökonomischen Vorteilen aufgrund einer Reduktion der Medikamenteneinnahme sowie insgesamt mit einer Erhöhung der Lebensqualität gerechnet werden. In mehreren Studien führte die Einnahme von Fischölsupplementen zu einer signifikanten Reduktion der Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR). Lau et al. verzeichneten drei Monate nach Beginn der Fischöleinnahme (1,7 g Eicosapentaensäure und 1,1 g Docosahexaensäure) eine 30-prozentige Verminderung der NSAR-Einnahme. Nach zwölf Monaten sank der NSAR-Bedarf um weitere 30 Prozent auf insgesamt 40 Prozent der Dosis vor Studienbeginn. Dieser medikamentensparende Effekt blieb auch drei Monate nach Beendigung der Fischöleinnahme bestehen.
Ein großes Problem bei der Durchführung all dieser Studien war die Tatsache, dass eine Peros-Supplementierung mit Fischölkapseln nur sehr langsam zu einer Rückbildung der proinflammatorischen Mediatoren führt, so dass ein signifikanter Effekt erst ab etwa der zwölften Woche zu beobachten war. Zusätzlich waren sehr hohe Dosen EPA und DHA zu einer Anreicherung der immunkompetenten Zellen mit diesen Fetten notwendig. Um den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen, scheint bei RA eine Zufuhr von Omega-3-Fettsäuren im Bereich von mehreren Gramm pro Tag erforderlich. Darüber hinaus wären antagonistische Wirkungen zwischen Omega-3- und Omega-6-Fettsäuren zu berücksichtigen. Derzeit wird eine Zufuhr von Omega-3- zu Omega-6-Fettsäuren im Verhältnis von unter 1:5 als wünschenswert erachtet. Entgegen den Empfehlungen liegt dieses Verhältnis in der westlichen Ernährung jedoch weitaus höher, bei etwa 1:15.

 Arachidonsäure AA = Eicosatetraensäure C 20:4 Omega-6, nicht essentiell

Intravenöse Gabe von Omega-3-Fettsäuren

Die Tatsache, dass für den gewünschten antiinflammatorischen Effekt faktisch unpraktikabel hohe Dosen von Om-3-FS erforderlich sind und die Ernährungsgewohnheiten unserer westlichen Welt die möglichen Erfolge einer oralen Supplementierung von Omega-3-Fettsäuren enorm schmälern, hat vor ein paar Jahren eine Arbeitsgruppe an der Grazer Medizinischen Universitätsklinik zu der Idee geführt, die enterale Passage zu umgehen und die Zielgewebe direkt auf parenteralem Weg zu erreichen. Hypothetisch könnten die immunkompetenten Zellen in viel kürzerer Zeit mit wesentlich höheren Dosen an Om-3-FS beladen werden als auf oralem Weg.

 Eicosapentaensäure EPA = Timnodonsäure C 20:5 Omega-3, essentiell

 Linolsäure LA C 18:2 Omega-6, essentiell

Eigene Pilotstudie

Methode: In unsere doppelblinde, pla­cebokontrollierte Studie nahmen wir 24 Patienten mit aktiver RA und bestehender, unzureichender DMARD-Therapie mit Methotrexat auf. Die Verumgruppe erhielt in den ersten zwei Wochen unter stationären Bedingungen täglich eine Infusion mit Fischöl (0,2 g/kg Körpergewicht und Tag) und anschließend für 22 Wochen Fischölkapseln (0,05 g/kg Körpergewicht und Tag). Die Placebogruppe erhielt dieselbe Menge in Form von Kochsalzinfusionen bzw. Paraffinkapseln. Der Therapieerfolg wurde anhand klinischer Parameter wie geschwollene und druckdolente Gelenke, Disease Activity Score (DAS28), Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI), Health Assessment Questionnaire (HAQ) und Short Form 36 (SF36) sowie anhand von Laborparametern wie Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und C-reaktives Protein (CRP) zu Beginn, nach der ersten und zweiten Woche und anschließend monatlich evaluiert.
Resultate: In der Om-3-Gruppe ging während der Infusionsphase die Anzahl der geschwollenen Gelenke um 73,94 Prozent zurück, verglichen mit 38,33 Prozent in der Placebogruppe. Nach Wechsel zur Kapselphase beobachteten wir bei beiden Gruppen einen passageren, milden Kurvenanstieg aller klinischen und Laborparameter. Nach zwölf Wochen zeigte sich in der Verumgruppe noch eine Verbesserung der geschwollenen Gelenke von 61,18 Prozent, bei der Placebogruppe von 33,69 vom Ausgangswert, nach 24 Wochen 74,58 Prozent bei der Om-3-Gruppe und 53,58 Prozent in der Placebogruppe. Die Anzahl der druckdolenten Gelenke, DAS28 und RADAI änderten sich vergleichsweise, aber in geringerem Umfang.
Diskussion: Insbesondere der Rückgang der klinischen Aktivitätsparameter wie die Anzahl der schmerzhaft geschwollenen Gelenke in den ersten zwei bzw. bereits nach der ersten Woche war augenscheinlich. Dieser Effekt konnte mittels Einnahme von Fischölkapseln über mehrere Wochen aufrechterhalten werden. Die Fischölinfusionen wurden von den Patienten gut vertragen, ernste Nebenwirkungen traten bei keinem Probanden auf.
Phänomene wie der im Vergleich zu den klinischen Parametern geringere Effekt auf BSG und CRP sind noch ungeklärt, auch die optimale intravenöse Dosis ist noch nicht gefunden. Untersuchungen an einer viel größeren Patientenzahl sind erforderlich. Doch nach dieser Pilotstudie scheint die intravenöse Applikation von Om-3-FS eine viel versprechende und gut verträgliche Bereicherung der bereits vorhandenen Palette an Therapeutika zu werden.

Literatur bei der Verfasserin

Kontakt: OA Dr. Elisabeth Uitz,
Leiterin der Rheuma­ambulanz am LKH Mürzzuschlag, Medizinische Abteilung,
Grazer Str. 63–65, 8680 Mürzzuschlag,
E-Mail:

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