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Rheumatologie 3. Oktober 2006

Den inflammatorischen Prozess aufhalten

Auf dem diesjährigen EULAR-Kongress in Amsterdam wurden die neuesten Daten über Rituximab vorgestellt. Rituximab wurde ursprünglich zur Therapie maligner Erkrankungen des lymphatischen Systems, z.B. den B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen, entwickelt. Das primäre Ziel dieser neuen Therapiestrategie ist die Reduktion CD20-positiver B-Zellen. Da die B-Zellen allerdings nicht nur bei Non-Hodgkin-Lymphomen, sondern auch bei anderen immunologischen Erkrankungen eine pathogenetische Rolle spielen, wurde Rituximab in klinischen Studien auch zur Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt.
Positive Ergebnisse dieser Studien1, die die Wirksamkeit von Rituximab bestätigten, führten zur Zulassung von Rituximab (Handelsname: MabThera®) in der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis, die ungenügend auf andere DMARDs einschließlich einer oder mehrerer Anti-TNF-Therapien angesprochen oder diese nicht vertragen haben.
Zusätzlich wurden in Amsterdam die Daten der REFLEX-Studie2 präsentiert. Die Ergebnisse dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bestätigten die Daten vorangegangener Untersuchungen. Zum Zeitpunkt Woche 24 konnte ein eACR20-Response von 51 Prozent versus 18 Prozent (Placebo) (p < 0,0001), ACR50-Response von 27 Prozent versus fünf Prozent (Placebo) und ACR70-Response von zwölf Prozent versus ein Prozent (Placebo) bei den behandelten Patienten erzielt werden.
Zusätzlich konnte eine signifikante Verbesserung des FACIT-F, HAQ DI und SF-36 in der Gruppe mit Rituximab gegenüber den mit Placebo behandelten Patienten beobachtet werden. Erfreulich sind auch die radiologischen Daten, sie zeigten bei den mit Rituximab behandelten Patienten eine signifikant geringere radiologische Progression (Woche 56) als in der Placebo-Gruppe.

Die Struktur des Antikörpers

Rituximab ist ein chimerer monoklonaler Antikörper, bestehend aus einer humanen IgG1-kappa-konstanten Region mit einer variablen Region murinen Ursprungs, welcher spezifisch an das CD20-Antigen bindet. Rituximab besteht aus zwei schweren Ketten mit 451 Aminosäuren und zwei Leichtketten mit 213 Aminosäuren. Die Bindungsaffinität für das CD20-Antigen ist 8,0 nM.

Reduktion der CD20-positiven B-Zellen

Rituximab reduziert die zirkulierenden CD20-positiven B-Zellen mittels unterschiedlicher Mechanismen. Einerseits durch komplementvermittelte Zytotoxizität, andererseits auch mittels antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC), zusätzlich scheint auch die Apoptose eine Rolle zu spielen. Rituximab bindet nämlich direkt C1q-Komplement und vermittelt so eine komplementmediierte Lyse von zirkulierenden B-Zellen. Es bindet auch an den FC-Rezeptor von Makrophagen und natürliche Killerzellen, um so ADCC zu induzieren. Dieser hochspezifische Wirkungsmechanismus führt zu einer selektiven und effektiven Elimination von CD20-positiven B-Zellen. Die Plasmazellen, pro-B-Lymphozyten und Stammzellen sind hingegen nicht betroffen, da sie ja an ihrer Oberfläche kein CD20 exprimieren. Somit werden die Immunglobulin-Level bei der Anwendung von Rituximab nicht beeinflusst.
Neben den T-Zellen scheinen auch die B-Zellen eine wesentliche Rolle in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis zu spielen. Bei vielen Patienten mit rheumatoider Arthritis können B-Zellen in der Synovia nachgewiesen werden. Sie produzieren Autoantikörper und sind somit zur Aufrechterhaltung des inflammatorischen Prozesses verantwortlich. Weiters produzieren B-Zellen Zytokine, wie Interleukin 6 und Interleukin 10, und haben somit Einfluss auf die Funktion anderer Immunzellen wie auch auf die Synovialzellen und Mesengialzelle.3

Indikation/Kontraindikation

Derzeit ist Rituximab in Kombination mit Methotrexat in der Therapie von Patienten mit schwerer aktiver rheumatoider Arthritis zugelassen, die ungenügend bzw. nicht auf andere DMARDs einschließlich einer oder mehrerer Anti-TNF-Therapien angesprochen oder diese nicht vertragen haben.
Im Gegensatz zu den TNF-Blockern ist ein erhöhtes Tuberkuloserisiko unter einer Rituximab-Therapie derzeit noch nicht beschrieben worden. Auch bestehen keine Kontraindikationen gegenüber demyelinisierenden Erkrankungen und auch malignen Tumoren. Rituximab darf aber bei Patienten mit bekannter Unverträglichkeit gegenüber Mäuseproteinen oder bei bekannter Allergie im Zusammenhang mit anderen Bestandteilen des Medikamentes nicht verwendet werden.
Derzeit fehlen Daten bezüglich des Einflusses von Rituximab auf die embryonale bzw. fetale Entwicklung, daher sollten alle Patientinnen im gebärfähigen Alter eine effektive Kontrazeption während und 12 Monaten nach der Therapie mit Rituximab ausüben. Besondere Vorsicht ist auch bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen geboten, es ist daher während der Infusion von Rituximab ein Monitoring von Herzfrequenz und Blutruck zu empfehlen. Bei Hypotension und schweren Rythmusstörungen muss die Infusion sofort gestoppt werden. Antihypertensiva sollten 12 Stunden vor Beginn der Infusion, nach internem Ermessen, pausiert werden.

Anwendungsempfehlungen

Rituximab wird unter stationären Bedingungen bei gleichzeitigem Monitoring von Herzfrequenz und Blutdruck als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 1.000 mg am Tag 1 und 15 eines Behandlungszyklus gegeben. Zur Vermeidung von Infusionsreaktionen, den häufigsten bekannten Nebenwirkungen von Rituximab, gibt man als Vormedikation 30 Minuten vor Beginn der MabThera®-Infusion 100 mg Methylprednislon als Kurzinfusion, 1.000 mg Paracetamol und 50 mg Diphenhydramin p.o. Zusätzlich sollte aufgrund des möglichen Auftretens einer Hypotonie während der Infusion eine antihypertensive Therapie 12 Stunden vor der Infusion pausiert werden.
Rituximab sollte bei der ersten Infusion mit einer initialen Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h die ersten 30 Minuten gegeben werden; wenn dann keine Nebenwirkungen aufgetreten sind, wird schrittweise die Geschwindigkeit um 50 mg/h alle 30 Minuten erhöht bis zur Maximalgeschwindigkeit von 400 mg/h. Die Gesamtdauer der ersten Infusion beträgt somit mindestens 4 Stunden und 15 Minuten. Die zweite Infusion erhält der Patient zwei Wochen (am Tag 15) später, wobei dann schon mit einer Geschwindigkeit von 100 mg/h gestartet werden kann. Die weiteren Schritte wären dann eine Erhöhung alle 30 Minuten um 100mg/h bis zur Maximalgeschwindigkeit von 400mg/h, aber nur unter der Voraussetzung, dass keine Nebenwirkungen aufgetreten sind.
Der Zeitpunkt aller weiteren Infusionen zur Aufrechterhaltung der mit den ersten zwei Infusionen induzierten Response ist nicht festgelegt, er hängt einerseits von der klinischen Symptomatik im Sinne eines Relapses, aber auch von der Konzentration CD19-positiver B-Zellen ab und ist daher nicht vorgegeben. Man rechnet im Durchschnitt mit einer erneuten Infusion nach 6 bis 12 Monaten.

 Eine Alternative

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigste unerwünschte Wirkung von MabThera® ist eine Infusionsreaktion.
Diese Reaktion reicht von Fieber, Nausea, Cephalea, Rhinitis, Fatigue, Urticaria, Flush bis zu Angioödem, Hypotension, schwerer Dyspnoe, Bronchospasmus und Hypoxie. In der Therapie von Patienten mit Lymphomen wurde diese Infusionsreaktion signifikant häufiger beobachtet als in der Therapie von Patienten mit rheumatoider Arthritis. Selten kommt es zu einer Verschlechterung präexistener kardiologischen Vorerkrankungen wie Angina pectoris und Herzinsuffizienz.

1 Edwards JC et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheuma­toid arthritis. N Engl J Med. 2004; 350(25): 2572-81.
2 Cohen SB et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006; 54(9): 2793-2806 [Epub ahead of print].
3 Tsokos G. B cells, be gone – B-cell depletion in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004; 350: 2546-2548.

Kontakt: Ass. Dr. Maya Thun,
5. Medizinische Abteilung mit Rheumatologie, Stoffwechselerkrankungen und Rehabilitation,
Wilhelminenspital, Wien
E-Mail:

Doz. Dr. Attila Dunky, rheuma plus 3/2006

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