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Rheumatologie 3. Oktober 2006

„Targeted Therapy“

Die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA), der häufigsten entzündlichen Gelenkerkrankung des Erwachsenenalters, ist sehr komplex. Ein wichtiger Mechanismus bei der Aktivierung des Immunsystems und somit bei der Entwicklung dieser chronischen Entzündung ist die Interaktion der (CD4+)-T-Lymphozyten (T-Helfer-Zellen) mit den so genannten antigenpräsentierenden Zellen (APC).

Zur T-Zell-Aktivierung sind zahlreiche Signale notwendig

Durch direkten Zell-Zell-Kontakt über diverse Oberflächenrezeptoren werden T-Lymphozyten aktiviert und steuern somit wesentlich zu diesem Autoimmunprozess bei. Neben dem wichtigsten Stimulus über den T-Zell-Rezeptor benötigen die T-Zellen auch weitere (kostimulatorische) Signale über diverse andere Oberflächenmoleküle, um aktiviert zu werden.
Eines dieser Signale entsteht durch die Interaktion der auf APC sitzenden Oberflächenrezeptoren CD80/86 einerseits, mit den auf den T-Zellen sitzenden CD28 andererseits. Um eine überschießende Immunreaktion zu verhindern, exprimieren einmal aktivierte T-Zellen das Oberflächenmolekül CTLA-4, das seinerseits ebenfalls an CD28 auf APC bindet. Diese Bindung hat eine hemmende Wirkung.

 Die Ergebnisse der ATTAIN-Studie

Dieser etwas komplexe immunologische Hintergrund hat zur Entwicklung von Abatacept geführt. Das ist ein Fusionsprotein von CTLA-4 mit dem Fc-Teil eines Immunglobulins (IgG1). Abatacept blockiert CD28 auf APC und verhindert somit die Stimulation der T-Zellen und in weiterer Folge den Entzündungsprozess.
Neben mehreren kleinen klinischen Prüfungen waren es letztlich drei große Studien, die im Jänner 2006 zur Zulassung von Abatacept in den USA durch die Food and Drug Administration (FDA) geführt haben:
In der AIM-Studie wurden 652 Patienten mit unzureichendem Therapieerfolg unter Methotrexat (MTX) ein Jahr lang mit Abatacept oder Placebo behandelt. Bei 73 Prozent der Patienten unter Abatacept fand sich eine 20-prozentige Verbesserung (ACR20) der Arthritis gegenüber 40 Prozent in der Placebo-Gruppe. Eine 50-prozentige Verbesserung (ACR50) war bei 48 Prozent (Abatacept) bzw. 18 Prozent (Placebo) zu beobachten.

 Dosierung von Abatacept

Eine ACR70-Response zeigten
29 Prozent (Abatacept), sowie nur sechs Prozent unter Placebo. Alle beobachteten Unterschiede waren statistisch signifikant. Zudem kam es unter Abatacept zu einer signifikant geringeren Progression der radiologischen Veränderungen (Erosionen, Gelenkspaltverschmälerung).
In der ATTAIN-Studie konnte auch die Wirksamkeit bei Patienten gezeigt werden, die auf eine Anti-TNF-Therapie nicht ausreichend angesprochen hatten und somit einen sehr therapierefraktären Verlauf der Arthritis hatten. Alle Patienten erhielten MTX.
Die Sicherheit von Abatacept wurde in der ASSURE-Studie ausführlich dokumentiert. Insgesamt 1.441 Patienten erhielten Abatacept (~10mg/kg) oder Placebo zusätzlich zur vorbestehenden Basistherapie oder der vorbestehenden Biologika-Therapie.
Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (sowohl Adverse Events als auch Serious Adverse Events) war gleich wie in der Placebo-Gruppe. Unter Kombination von Abatacept mit Biologika traten aber mehr unerwünschte Ereignisse auf als unter Kombination mit konventionellen Basistherapien.

Monotherapie oder in Kombination mit Basistherapeutika

Zusammenfassend ist Abatacept insbesondere bei jenen Patienten wirksam, die auf Methotrexat oder eine Anti-TNF-Therapie nicht ausreichend ansprechen. Die Hersteller empfehlen eine Monotherapie mit Abatacept oder eine Kombination mit konventionellen Basistherapeutika. Von einer gleichzeitigen Anti-TNF-Therapie oder Verabreichung von IL-1-Rezeptor-Antagonisten (Anakinra) sollte Abstand genommen werden. Abatacept wird wie im Kasten angegeben dosiert und i.v. infundiert. Mit der Zulassung in Österreich ist Ende 2006 zu rechnen.

Kontakt: Ao. Univ.-Prof. Dr. Marcus Köller,
Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Rheumatologie, AKH der Stadt Wien
E-Mail:

Prof. Dr. Marcus Köller, rheuma plus 3/2006

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