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Dermatologie 28. Juni 2006

Dermatomyositis

Die klassische, idiopathische Dermatomyositis ist eine systemische Erkrankung. Sie wird einerseits zu den Kollagenosen gezählt und gehört andererseits mit der Polymyositis und der Einschlusskörpermyositis zur Gruppe der idiopathischen inflammatorischen Myopathien. Der typische Dermatomyositis-Patient weist charakteristische Hautveränderungen im Gesicht, am Hals, im oberen Stammbereich, über den Ellbogen, Knien und Fingergelenken auf und gibt eine durch eine Myositis hervorgerufene proximale Muskelschwäche an sowie Schluckbeschwerden. Gelegentlich treten zusätzlich eine interstitielle Pneumonie, eine Myokardbeteiligung und eine Vaskulitis auf. Bei etwa 20 Prozent der Patienten mit Dermatomyositis besteht nur die kutane Leitsymptomatik (amyopathische Dermatomyositis). Zu den besonderen Symptomen der juvenilen Dermatomyositis gehören schwere Vaskulitiden bzw. Vaskulopathien, subkutane Kalzifikationen mit Ulzerationen sowie Kontrakturen mit erheblichen Bewegungseinschränkungen. Bei etwa einem Drittel der Erwachsenen ist die Dermatomyositis mit einem Malignom assoziiert (paraneoplastische Dermatomyositis). Symptome der Dermatomyositis können bei so genannten Überlappungssyndromen bzw. einer „mixed connective tissue disease“ (MCTD; Sharp-Syndrom) mit jenen anderer Kollagenosen auftreten.

Inzidenz, Ätiologie und Pathogenese
Die Inzidenz der Dermatomyositis beträgt etwa 1:100.000 (Frauen:Männer 2:1). Die Dermatomyositis tritt gehäuft im fünften und sechsten Lebensjahrzehnt auf, bei Kindern zwischen dem fünften bis neunten bzw. dem zehnten bis 14. Lebensjahr. Wie bei anderen Kollagenosen ist auch bei der Dermatomyositis eine genetische Prädisposition vorhanden. Bei der klassischen, idiopathischen Dermatomyositis wurden die Haplotypen HLA-B8, B14, HLA-DR3, DRw52 und HLA-DQ1*0501 beschrieben, bei der juvenilen Dermatomyositis der HLA-DR3-Haplotyp. Das Auftreten von Mi2-Antikörpern wird überdurchschnittlich häufig bei dem Haplotyp HLA-DR7, HLA-DQA1*0201 oder bei Homozygotie für HLA-DR7 beobachtet. Bei medikamentös induzierter Dermatomyositis wurden die Haplotypen HLA-B8, B35 und HLA-DR4 beschrieben. Als potenzielle Auslöser der Symptome einer Dermatomyositis gelten Allopurinol, Antimalariamittel, Glukokortikoide, Cyclosporin A, Retinoide, verschiedene Lipidsenker, Colchizin, Hydroxyurea, Penicillamine, Hydantoine, nichtsteroidale Antiphlogistika wie Diclofenac, Tryptophan und Praktolol. Zidovudine hingegen induziert die Symptome einer Polymyositis. Das Absetzen der Medikamente führt im Allgemeinen zu einem raschen Verschwinden der Symptomatik. Dermatomyositis- und Polymyositis-Symptome wurden bei Patienten mit angeborenen Immundefizienzen („X-linked immunodeficency“) beobachtet, ebenso bei AIDS sowie HTLV-1-assoziierten T-Zell-Lymphomen. Ein – wenn auch fraglicher – Zusammenhang mit Silikon- bzw. bovinen Kollagen-Implantaten wird diskutiert. Für die Pathogenese wurde die Hypothese aufgestellt, dass bei Infektion mit myotropen Viren (RNA-Viren wie Coxsackie-, Echo- oder Retroviren) oder anderen infektiösen Erregern wie Toxoplasma gondii und entsprechender genetischer Determinierung autoreaktive T-Lymphozyten antigene Determinanten dieser Erreger im Rahmen einer „molekularen Mimikry“ mit antigenen Determinanten an körpereigenen (somatischen) Zellen (Endothelzellen von Haut- und Muskelgefäßen?, Muskelzellen?) verwechseln und eine aberrante Immunantwort induzieren. Die Aktivierung des Komplementsystems spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung der vaskulitischen Veränderungen mit Ablagerung des „membrane attack complex (MAC)“, d.h. der Komplementkomponenten 5–9, an den Gefäßwänden. Eine antikörpervermittelte Zellzytotoxizität (ADCC, Typ-II-Antwort) spielt möglicherweise bei der Entstehung epidermaler Veränderungen, die denen eines kutanen Lupus erythematodes entsprechen, eine Rolle. Verschiedene Autoantikörper gegen nukleäre oder zytoplasmatische Anteile von Muskelfasern wurden beschrieben (Antisynthetase-Antikörper wie Anti-Jo-1 und Antihelikase-Antikörper wie Anti-Mi-2 mit hoher Spezifität und Anti-Ribonukleoproteinantikörper von geringer Spezifität wie Anti-U1RNP oder Anti-Ro/SS-A u.a.m.). Allerdings ist deren pathogenetische Bedeutung unklar (im Unterschied zu Autoantikörpern gegen doppelsträngige DNA bei systemischem Lupus erythematodes).

Typische Hautveränderungen
Erytheme verschiedener Farbqualität und Lokalisation sind für die Dermatomyositis charakteristisch und zumeist mit einem intensiven Juckreiz verbunden. Das periorbitale, fliederfarbene Erythem besteht alleine oder im Zusammenhang mit einem mehr oder weniger ausgedehnten, zentrofazialen Gesichtserythem. Erytheme finden sich auch im Halsbereich (schalartige Verteilung), im Dekolleté (V-Zeichen, siehe Abbildung), über den Dorsalseiten der Fingergelenke, den Ellenbogen, den Knien und an den Innenseiten der Knöchel (Gottron‘sches Zeichen). Erytheme bei der paraneoplastischen Dermatomyositis zeichnen sich oft durch eine hellrote Farbqualität aus. Papulöse Läsionen (Gottron‘sche Papeln) finden sich vorwiegend an den Dorsalseiten der Hände und der Finger über den Metakarpophalangeal- und den Interphalangealgelenken. Weitere akrale Veränderungen sind Teleangiektasien, periunguale Splitterblutungen und verdickte, dystrophe Nagelhäutchen. In den letzten Jahren wurde das Symptom der „mechanic‘s hands“ beschrieben, nicht juckende, hyperkeratotische, schuppende, rhagadiforme und hyperpigmentierte Veränderungen an den Handflächen, die primär bei dem „Antisynthetase-Syndrom“ mit Anti-Jo-1-Antikörpern und Lungenfibrose zu beobachten sein dürften.

Vorsicht bei Sonnenexposition
Die Veränderungen eines Poikiloderma vasculare atrophicans mit Atrophie, Pigmentverschiebungen und Teleangiektasien finden sich auch bei anderen Erkrankungen wie z.B. bei kutanen T-Zell-Lymphomen, die Kalzifikationen auch bei systemischer Sklerodermie. Die kutanen Kalzifikationen werden vorwiegend bei Kindern mit Dermatomyositis beobachtet und führen in vielen Fällen zu therapeutisch kaum beeinflussbaren Ulzerationen. Bei Sonnenexposition ist Vorsicht geboten, denn Hautveränderungen und Muskelsymptome können dadurch ausgelöst werden. Die Muskelsymptomatik entwickelt sich innerhalb von mehreren Wochen bzw. Monaten, bei fulminanten Verläufen innerhalb weniger Wochen. Typisch ist die proximale, symmetrische, progrediente Muskelschwäche, gefolgt von einem Abbau der Muskulatur im Bereich des Schultergürtels, der Oberarme, des Hüftbereichs und der Oberschenkel. Alltägliche Bewegungen, wie beim Frisieren oder Stiegensteigen, werden unmöglich. Feinmotorik und Mimik bleiben erhalten. Bei ca. 40 Prozent der Patienten kommt es durch Beteiligung der Pharynxmuskulatur zu Schluckbeschwerden. Im Labor finden sich erhöhte Muskelenzymen im Serum (CK bis 50fach, Aldolase), im Elektromyogramm (EMG), in der Magnetresonanztomographie (MRT) und in der Muskelbiopsie pathologische Veränderungen.

Systemische Manifestationen
Eine Lungenbeteiligung äußert sich in Form einer interstitiellen Pneumonie und Fibrose bzw. eines respiratorischen Versagens aufgrund der Schwäche der Interkostalmuskulatur, die kardiale Beteiligung als Kardiomyopathie, Überleitungs- und Rhythmusstörungen. Bei 20 Prozent der Patienten finden sich zusätzlich Symptome eines systemischen Lupus erythematodes, einer systemischen Sklerodermie oder eines Sjögren-Syndroms. Symptome einer Dermatomyositis (oder Polymyositis) können auch Teil einer „mixed connective tissue disease (MCTD)“ oder eines Sharp-Syndroms sein. Für eine MCTD sprechen ein Raynaud-Syndrom, Polyarthralgien der kleinen Gelenke und Antikörper gegen U1-RNP. Bei der Sklerodermatomyositis schließt sich sechs Monate bis zwei Jahre nach Auftreten einer Dermatomyositis eine systemische Sklerodermie mit Antikörpern gegen PM-Scl an. Jo-1-Antikörper bei bestehender Lungenfibrose und kutanen Symptomen der „mechanic’s hands“ sind typisch für ein „Jo-1-Syndrom“ oder „Antisynthetase-Syndrom“. Letzteres zeichnet sich jedoch auch durch Symptome der systemischen Sklerodermie aus.

Weiterführende Diagnostik
Muskelenzyme: 90 Prozent der Patienten mit Dermatomyositis oder Polymyositis haben eine bis zu 50fache Erhöhung der Creatinkinase (CK), in erster Linie durch eine Erhöhung des CK-MM-Isoenzyms. Andere Erkrankungen mit erhöhten CK-Werten sind andere Myopathien, Hypothyroidismus oder medikamentös bedingte Veränderungen. Aldolasebestimmungen sind etwas weniger sensitiv bei aktiven Phasen der Dermato- und Polymyositis und kommen gelegentlich auch ohne CK-Erhöhung vor. Erhöhte Transaminasen(SGOT, SGPT)- und Lakatatdehydrogenase(LDH)-Werte sind weniger spezifisch (erhöhte Transaminasen bei Methotrexat) und damit weniger signifikant. Creatinwerte im Harn und Serum-Myoglobinwerte können ebenfalls erhöht sein, sind aber ebenfalls weniger spezifisch als erhöhte Serum-CK und -Aldolasewerte.
Autoantikörper: Die am häufigsten beobachteten Antikörper richten sich gegen verschiedene zytoplasmatisch vorkommende Aminoacyltransfer-RNA (tRNA)-Synthetasen (siehe Tabelle Seite 23). 20 Prozent der Dermatomyositis-Patienten haben Jo-1-Antikörper. Das Vorliegen von Jo-1-Antikörpern ist häufig mit Allgemeinsymptomen wie Fieber sowie einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer Polyarthritis, einem Raynaud-Phänomen und „mechanic‘s hands“ vergesellschaftet und weist auf ein schlechtes Ansprechen auf Therapie hin. Das Vorhandensein von EJ-Antikörpern ist häufiger mit typischen Hautsymptomen verbunden. Antikörper gegen SRP werden vorwiegend bei Afroamerikanerinnen mit einem schwereren Verlauf der Erkrankung und kardialer Beteiligung sowie schlechtem Therapieansprechen nachgewiesen. Patienten mit gegen eine nukleäre Helikase gerichteten Mi-2-Antikörpern haben häufig typische Hautsymptome (schalartige Erytheme) und zeigen ein gutes Ansprechen auf systemische Kortikosteroide. Die Korrelationen zwischen Autoantikörperprofil und klinischer Symptomatik einschließlich Prognose treffen sowohl für Erwachsene als auch für Kinder zu. Andere antinukleäre Antikörper (ANA) finden sich bei bis zu 80 Prozent der Patienten, sind jedoch nicht spezifisch und wenig signifikant.
Andere Laboruntersuchungen: Die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) und das C-reaktive Protein (CRP) sind meist nicht signifikant erhöht und korrelieren nicht mit dem Krankheitsverlauf. Rheumafaktorerhöhungen wurden bei 20 Prozent der Patienten beschrieben, vor allem bei Überlappungssyndromen. Erhöhtes Faktor-VIII-Antigen und Neopterin wurden bei juveniler Dermatomyositis gemessen.
Elektromyographie, MRT, Muskel-Ultraschall, Phosphor-31-Spektroskopie, Thallium Scan: Zu den typischen EMG-Veränderungen zählen die erhöhte Einstichaktivität sowie die polyphasischen Aktionspotentiale mit niedriger Amplitude und abnorm frühem „recruitment“. Muskeln, an denen ein EMG abgeleitet wurde oder in deren Bereich eine i.m. Injektion durchgeführt wurde, sind für eine weiterführende Muskelbiopsie zu meiden. Andere Verfahren zur Erfassung myositischer Veränderungen werden derzeit auf ihre Spezifität bei der Erfassung und Lokalisation myositischer Veränderungen, die zumeist nur fokal auftreten, geprüft. Die Etablierung der MRT-gesteuerten Feinnadelbiopsie wäre wünschenswert um die teure und aufwändige offene Muskelbiopsie zu vermeiden.
Histopathologie und Immunpathologie: Die Hautveränderungen weisen deutliche Ähnlichkeiten mit denen kutaner Lupusläsionen auf, wie die verdickte, PAS-positive Basalmembran und eine von lymphozytären Zellen dominierte Interphasendermatitis im Bereich der dermoepidermalen Junktionszone. Auffallend ist das dermale Ödem sowie die Muzinablagerungen, bei akuten und bei chronischen Hautveränderungen. Immunfluoreszenzoptisch finden sich in Gefrierschnitten bandförmige Ablagerungen von Immunglobulinen und Komplement an der Basalmembranzone sowie subepidermale „colloid bodies“ (Kolloidkörperchen), wie bei kutanem Lupus. Typisch für die Dermatomyositis sind Ablagerungen des „membrane attack complex“ oder MAC an den dermalen Gefäßen. Bei korrekter Entnahme und Einbettung sowie Verarbeitung der Muskelbiopsie sind Muskelfaserdegeneration und -regeneration, perifaszikuläre Atrophien und Schäden der Muskelkapillaren zu beobachten. Besonders bei Kindern finden sich Veränderungen im Sinne ausgeprägter Vaskulopathien wie Phlebitis und Arteriitis. Als Ausdruck mikrovaskulärer Schäden finden sich auch in Muskelkapillaren C5-9-Ablagerungen.

Therapie der ersten Wahl
Systemische Glukokortikosteroide: Systemische Glukokortikosteroide sind nach wie vor die Therapie der ersten Wahl. Bei der peroralen Gabe werden 1–2 mg/kg Körpergewicht (KG) empfohlen, diese Dosierung ist ein bis drei Monate bzw. bis zum ersten Ansprechen beizubehalten. Bei fulminanten Verläufen und bei der juvenilen Dermatomyositis werden Glukokortikosteroide als intravenöser Bolus in der Dosierung von 1 g/Tag über fünf bis sieben Tage gegeben, im Anschluss daran wird die Steroidgabe oral in der Dosierung von 1 mg/kg KG/Tag weitergeführt. Bei Nichtansprechen sollte nach zwei Monaten eine zusätzliche nichtsteroidale Immunsuppression begonnen werden.
Nichtsteroidale Immunsuppressiva: Immunsuppressiva wie Azathioprin (1–2 mg/kg KG/Tag), Mycophenolat-Mofetil (2 g/die) und Methotrexat (10–25 mg/Woche) können auch bereits mit Beginn der Steroidtherapie gegeben werden, um Langzeit- und Nebeneffekte der Kortikosteroide zu verringern. Chlorambucil (2–6 mg/Tag) und Cyclosporine A (5 mg/kg KG/Tag) werden ebenfalls für Kombinationstherapien herangezogen, insbesondere bei steroidresistenten Fällen. Bei Kindern ist Methotrexat p.o. der Verabreichung anderer Immunsuppressiva vorzuziehen. Bei fulminanten Verläufen und lebensbedrohlichen Komplikationen ist Cyclophosphamid als Bolus (750 mg/m2 KOF) i.v. das Mittel der Wahl. Eine erfolgreiche Behandlung kutaner Kalziumablagerungen ist nahezu unmöglich. Therapeutische Versuche wurden bisher mit Aluminiumhydroxidlösung, Probenecid, Warfarin, EDTA, Colchizin und Diltiazem unternommen. Gelegentlich ist die chirurgische Sanierung unumgänglich.

Gegen den Juckreiz
Nichtsteroidale Medikamente: Doxepin, ein trizyklisches Antidepressivum mit einer selektiv blockierenden Wirkung auf H1- und H2-Rezeptoren, zeigt eine gute Wirkung auf den zumeist intensiven Juckreiz. Hydroxychloroquin und Chloroquin, alleine oder in Kombination mit Quinacrin, werden häufig mit Erfolg für die Therapie der Hautmanifestationen eingesetzt. Nichtsteroidale Antiphlogistika können zur Unterstützung der Behandlung der Myalgien und der myopathischen Beschwerden gegeben werden.
Hochdosierte intravenöse Immunglobuline (IVIG): IVIG in einer Dosierung von 2 g/kg KG, aufgeteilt auf 2 Gaben, einmal monatlich verabreicht, wurden in einer kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie getestet. Der Therapieerfolg trat bei den meisten Patienten, die unter einer Basistherapie mit oralen Kortikosteroiden standen, bereits nach der zweiten Gabe ein und äußerte sich zunächst in einer Verbesserung der subjektiven Muskelsymptomatik. Eigene Untersuchungen haben gezeigt, dass Patienten ohne zirkulierende Autoantikörper und ohne bestehendes Malignom am besten auf IVIG ansprachen, sowohl zusammen mit einer Steroid-, einer Kombinationstherapie aus Steroiden und nichtsteroidalen Immunsuppressiva oder auch als Monotherapie. Der Therapieeffekt hielt bei den Patienten, die initial auf IVIG angesprochen hatten, auch während einer einjährigen Erhaltungstherapie mit nur vierteljährlicher Verabreichung an, während die Therapieversager unter der Erhaltungstherapie von Anfang an immer wieder Rezidive der Dermatomyositis aufwiesen. Bei den paraneoplastischen Verlaufsformen konnte ein eindeutiges Ansprechen weder unter der Initialtherapie noch unter der Erhaltungstherapie beobachtet werden. Die Erfahrungen mit extrakorporaler Photopherese (ECP ) sind noch begrenzt. Gelegentlich wird die extrakorporale Photopherese bei Versagern auf die konventionellen Therapieformen als „Ultima Ratio“ eingesetzt.
Physikalische Therapien: Sowohl in der Früh- als auch in der Spätphase der Dermato- und Polymyositis ist der gezielte Einsatz physikalischer Therapiemaßnahmen erforderlich. In der Frühphase der Erkrankung werden passive Bewegungsmaßnahmen gesetzt, während in der Spätphase aktive Übungsprogramme zur Wiedererlangung der motorischen Kraft hilfreich sind.
Lokaltherapie: Das Spektrum und der Erfolg lokaler therapeutischer Maßnahmen ist begrenzt. Exzessive Sonnenexposition ist unbedingt zu vermeiden, hochwirksame Sonnenschutzpräparate sind zu empfehlen. Klasse-I- und -II-Kortikosteroide sind lokal kurzfristig wirksam und können am Capillitium zur Linderung des Juckreizes zusammen mit teerhältigen Shampoos eingesetzt werden.

Prognose
Der rasche Einsatz von Glukokortikosteroiden, auch in höherer Dosierung, und die aggressive Bolusgabe haben die Mortalität deutlich gesenkt, sodass diese bei Kindern, bei denen fulminante Verläufe häufiger sind, bereits unter zehn Prozent liegt. Die häufigsten Todesursachen sind Begleitmalignome, Infektionen sowie kardiale und pulmonale Erkrankungen im Rahmen der Dermato- und Polymyositis. Prognostisch ungünstige Faktoren sind höheres Alter, fulminanter Verlauf, Dysphagie, interstitielle Lungenbeteiligung, Begleitmalignome sowie verzögertes oder unvollständiges Ansprechen auf systemische Glukokortikosteroide. Auch das Vorhandensein bestimmter Autoantikörper ist mit prognostischen Aussagen vergesellschaftet: Antisynthetaseantikörper sind häufig mit interstitiellen Lungenmanifestationen assoziiert, SRP-positive Patienten weisen zumeist einen schwereren Verlauf und eine zumindest teilweise Therapieresistenz auf. Bei Mi-2-positiven Patienten dominieren Hautsymptome in schalartiger Ausbreitung, die gut auf eine systemische Steroidmedikation ansprechen. Bei unseren eigenen Patienten hat sich gezeigt, dass Patienten ohne Autoantikörper und ohne Malignome von der Gabe intravenöser Immunglobuline profitieren, durchaus auch ohne zusätzliche Immunsuppression, zumindest für einen begrenzten Zeitraum.

Literatur bei der Verfasserin
Kontakt: Prim. Univ.-Prof. Dr. Beatrix Volc-Platzer, Dermatologische Abteilung, Donauspital – SMZ-Ost, Wien
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