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Diabetologie 22. Mai 2013

Keine süße Beziehung

Der Einfluss des Diabetes auf den Knochen ist beträchtlich und allein aufgrund der hohen Prävalenz von großer Bedeutung.

Soll man den neurologischen Status, Marker wie das PTH oder Osteokalzin in die Therapieüberlegungen mit einbeziehen? Oder sollten diese hauptsächlich auf das Sturzrisiko bezogen werden? Es gibt keine Studien zu anabolen Therapiestrategien bei Diabetikern, jedoch ist das Frakturrisiko zum Teil beträchtlich erhöht. Viele Risiken sind im FRAX-Score nicht erwähnt und werden auch in den DVO-Osteoporose-Leitlinien des Dachverbands Osteologie nur teilweise berücksichtigt, berichtete im April beim 21. Osteoporoseforum der Österreichischen Gesellschaft für Knochen und Mineralstoffwechsel (oegkm) in St. Wolfgang Prof. Dr. Harald Dobnig, Facharzt für Innere Medizin vom Schilddrüsen-, Endokrinologie- und Osteoporose Institut Dobnig in Graz.

Frakturen bei Patienten mit einer Diabetes-Erkrankung stehen unter anderem in Zusammenhang mit glykosilertem Kollagen, geringem Knochenumbau, relativem Hypoparathyreoidismus und einer erhöhten kortikalen Porosität. Zudem erhöhen Neuro-, Retino- und Angiopathien das Sturzrisiko.

Prof. Dr. Harald Dobnig berichtete von einer Post-hoc-Analyse der eigenen Studie Diabetes mellitus und Knochen – Eine Erhebung in österreichischen Altersheimen mit 95 beteiligten Alten- und Pflegeheimen in Österreich. In dieser Studie waren 583 an Diabetes mellitus erkrankte Menschen inkludiert, in der Kontrollgruppe 1.081 Heimbewohner ohne Diabeteserkrankung.

Rund 50 Prozent der Probanden aus der Diabetes-Gruppe wurden ausschließlich diätetisch behandelt, 30 Prozent mit oralen Antidiabetika und 20 Prozent mit Insulin oder oralen Antidiabetika. Man sah, dass der HbA1c-Wert in der Altersgruppe von im Durchschnitt 84 bzw. 82 Jahren zwar signifikant, aber nicht entscheidend größer war als in der Kontrollgruppe. „Der Grund ist, dass es hier wahrscheinlich einen massiven ´selection-effect` gibt, da Patienten mit Diabetes mellitus ausgeprägteren Grades früher versterben“, erklärte Dobnig. Die 25-hydroxyvitamin D-Spiegel lagen in beiden Gruppen im einstelligen Bereich.

Interessanterweise waren die Z-Score-Werte nach alterskorrigierten Fersenbein-Ultraschallmessungen eindeutig: Je größer der Schweregrad des Diabetes, desto höher war der Mittelwert in den verschiedenen Gruppen (mit jeweils hochsignifikanten Unterschieden). Je schwerer der Diabetes, desto stärker also der Knochenverlust.

PTH und Knochenumbau

Die PTH-Werte waren bei der Analyse der Studiendaten in den verschieden Gruppen (Kontrollgruppe, Diät, Oral AD, Insulin bzw. Oral AD) aufgrund des Vitamin D-Mangels relativ hoch. Interessant war, so Dobnig, dass die Werte um etwa 20 Prozent niedriger bei Patienten mit Diabetes mellitus unter medikamentöser Therapie lagen. Dies wurde durch das Auftreten eines relativen Hypoparathyreoidismus erklärt, da gleichzeitig die Kalziumspiegel in der Kontroll-, wie auch in der Diätgruppe höher lagen.

Eine gegebene Höhe des Serum-Kalzium-Spiegels mit einem niedrigen PTH-Spiegel gilt als relativer Hypoparathyreoidismus. Mit dem niedrigeren PTH-Wert ist erwartungsgemäß auch ein niedrigerer Knochenumbau verbunden.

In der prospektiven Schau dieser zweijährigen Beobachtungsstudie erkannte man, dass sowohl in der Diabetes- als auch in der Kontrollgruppe exakt 14,4 Prozent der Heimbewohner eine oder mehrere nicht-vertebrale Frakturen aufwiesen. Auch auf Jahresinzidenzen hochgerechnet waren die Frakturraten gleich. Patienten mit Diabetes mellitus profitieren also nicht von der höheren Knochenmasse und dem niedrigeren Umbau. Den Grund ortet Dobnig in der höheren Sturzrate und der beeinträchtigten Knochenqualität (Dobnig H et al, JCEM 2006, 91:3355-63).

In einer Metaanalyse von zwölf Studien in jüngeren Kollektiven wurden hüftgelenksnahe Frakturen untersucht. Es zeigte sich, dass das relative Risiko in der Typ-2-Diabetes-Gruppe etwa 70 Prozent höher ist als bei den Kontrollgruppen. Bei den an Typ-1-Diabetes Erkrankten ist jedoch das Risiko für hüftgelenksnahe Frakturen um das Sechsfache erhöht. „Dies kann man einerseits auf die fehlende osteoanabole Wirkung des Insulins, andererseits aber auch auf die fortgeschritteneren Grade von Retinopathie oder Neuropathie bei Menschen mit Typ-1-Diabetes zurückführen“, erklärte Dobnig (Janghorbani M et al. Am J Epidemiol 2007;166:495-505).

Hypoparathyreoidismus

Eine rezente Studie befasste sich mit dem Zusammenhang von Knochenumbau und Frakturrisiko bei Menschen mit einer Typ-2-Diabeteserkrankung. Die Probanden wurden entsprechend den Median-Werten in solche mit niedrigen oder hohen PTH-Werten und niedrigen und hohen Osteokalzin-Werten eingeteilt. Erwartungsgemäß waren verminderte PTH-Werte bei Patienten mit Diabetes mellitus mit erhöhtem Risiko vertebraler Frakturen korreliert. „Die Serumkalziumwerte in unserer eigenen, wie auch in dieser rezenten Studie, waren signifikant höher als bei nicht an Diabetes erkrankten Menschen, jedoch innerhalb der Normbereiche“, sagte Dobnig. Der relative Hypoparathyreoidismus könnte durch eine Inhibierung des Kalzium-sensing Rezeptors, der die NSD-Zelle unempfindlicher gegenüber Kalziumabfällen macht, bedingt sein. Diese Schädigung des CaSR geht vermutlich parallel zur allgemeinen Belastung des Körpers mit AGE und niedrigem Knochenumbau, der entweder durch niedriges PTH bzw. auch vermindertes Ansprechen entsprechender Rezeptoren in den Knochenzellen bedingt ist. Niedriger Knochenumbau weist beim Diabeteskranken wahrscheinlich auf eine schlechte Knochenmatrix hin (Yamamoto M et al. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1277-1284).

Hierarchien des Frakturrisikos

In Betrachtung der Hierarchien des Frakturrisikos erkennt man, dass die Knochenmasse beim Typ-2-Diabetes erhöht und bei Typ-1-Diabetes vermindert ist. Der Knochenumbau ist bei beiden Formen verringert und die Knochenqualität eingeschränkt. Neben der erhöhten Sturzneigung vor allem beim Diabetes mellitus Typ 1 müssen natürlich auch andere Faktoren berücksichtigt werden, wie der Schweregrad und die Dauer der Krankheit, Komorbiditäten oder das Ausmaß der Medikation. Das Sturzrisiko ist insgesamt auch erhöht aufgrund der eingeschränkten motorischen Fähigkeiten, den schlechteren Reflexen, der geringeren Muskelqualität oder den Visusstörungen. Das Risiko ist bei Patienten mit Diabeteserkrankung ohne Insulin-Behandlung etwa 1,5-fach, bei Insulinpflichtigen um das Drei- bis Vierfache erhöht.

Man vermutet außerdem, dass bei Diabeteserkrankten das niedrigere PTH die Sclerostin-Expression entkoppelt. Je höher der Sclerostin-Serumspiegel bei einer Diabeteserkrankung, desto niedriger bzw. inaktiver ist die Osteoklastogenese. Auch die Resorption lässt nach: RANKL wirkt in Osteoklastenkulturen bei Glukosewerten im Medium von 180 mg %, darüber aber nicht mehr so gut.

FRAX-Score und DVO-Leitlinien

Im Gegensatz zum Typ-1-Diabetes findet der Diabetes mellitus Typ 2 weder in den DVO-Leitlinien, noch im FRAX-Evaluierungsscore Berücksichtigung. Nach den DVO-Leitlinien von 2009 gibt es DVO-T-Score Schwellenwerte für die medikamentöse Intervention: Es kommt zu einer Anhebung der Therapiegrenze um +0,5-T-Werte bei Vorliegen eines Risikofaktors und um +1,0 T-Werte bei zwei oder mehr Risikofaktoren (bis maximal T-Wert -2.0).

Was dies bedeutet, konnte an einer großen kanadischen Database gesehen werden (Manitoba Clinical Database; Diabetes mellitus: 3.518, Kontrollgruppe 36.085): Durch den FRAX-Score wird das Frakturrisiko bei Patienten mit Diabetes mellitus teilweise deutlich unterschätzt. Das Risiko für Hüftfrakturen und große osteoporotische Knochenbrüche war zu Beginn der Studie noch in beiden Gruppen gleich hoch (Giangregorio LM et al. J Bone Min Res 2012;27:301-8) gewesen.

Eine große dänische, bevölkerungsbasierte Erhebung (103.562 Personen), die über einen Zeitraum von zehn Jahren durchgeführt wurde, ging der Frage nach, wie sich Antiresorptiva bei Patienten mit Diabetes mellitus auswirken. Hier sah man, dass sich die an Diabetes Erkrankten von Gesunden hinsichtlich der Inzidenz von Hüftfrakturen unter Alendronattherapie nicht signifikant unterschieden. Bezüglich des Alendronats war sogar eine ausreichend große Gruppe von Patienten mit Typ-1-Diabetes eingeschlossen, und auch hier zeigte sich, dass die Patientengruppe mit Typ-1-Diabetes unter Alendronat ähnlich viele Frakturen aufwies wie Personen ohne Typ-1-Dabetes unter Alendronat (Vestergaard P et al. Calcif Tissue Int 2011;88:209-14).

DVO-Osteoporose-Leitlinien: http://www.dv-osteologie.org/ dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2009

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