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Foto: Univ.-Klinik für Rheumatologie, Basel
Unter TNF-α-Blockade kann es zur Desintegration der Struktur des Granuloms kommen, was sich im pathologischen und klinischen Bild der an Tuberkulose erkrankten Patienten widerspiegelt.
Foto: MPI für Infektionsbiologie/Volker Brinkmann

Fresszellen und Tuberkulose-Erreger. Fresszellen gehören zu den wichtigsten Abwehrzellen des Körpers. Doch der Tuberkulose-Erreger nutzt diese Fresszellen als Überlebensraum.

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Prof. Dr. Stefan Winkler Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Wien

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Johannes Nemeth Universitätsklinik für Rheumatologie, Felix-Platter-Spital, Basel, Schweiz

 
Rheumatologie 28. April 2009

Diagnostik der latenten Tuberkulose-Infektion

Ein kurzes Update

Eine Blockade des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF)-α kann eine latente Mycobacterium tuberculosis (MTB)-Infektion reaktivieren, weshalb die Abklärung einer Infektion mit MTB vor Beginn der Therapie erforderlich ist. In den letzten Jahren sind immunologische Testmethoden auf den Markt gekommen, die den mehr als hundert Jahre alten Mendel-Mantoux- Hauttest (MM) in der Diagnostik der latenten MTB-Infektion ablösen könnten.

Ohne einen Goldstandard für die Infektion mit Mycobacterium tuberculosis als Vergleich zur Verfügung zu haben, versprechen die neueren Methoden eine höhere Spezifität und Sensitivität als der herkömmliche Hauttest.

TNF-α-Blockade und Tuberkulose

Die therapeutische Blockade von TNF-α ist aus der Therapie von immunologisch vermittelten entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn und Spondylarthropathien wie etwa Morbus Bechterew, nicht mehr wegzudenken. TNF-α wird jedoch in der Immunabwehr gegen Tuberkulose-Bakterien benötigt und ist wesentlich für die Bildung und den Erhalt des typischen Granuloms (1). Unter TNF-α-Blockade kann es zur Desintegration der Struktur des Granuloms kommen, was sich im pathologischen und auch klinischen Bild der an Tuberkulose erkrankten Patienten widerspiegelt. So entwickelt nur etwa ein Drittel der Patienten eine klassische Lungentuberkulose, während die Mehrheit der Patienten extrapulmonale Manifestationen mit einem nicht unerheblichen Anteil von disseminierter TB aufweist (2).

Abhängig vom verwendeten TNF-α-blockierenden Präparat bestehen Unterschiede im Risiko, eine TB zu reaktivieren (3). Verglichen mit dem TNF-α-Antikörper Infliximab haben Patienten unter Therapie mit dem löslichen TNF-α-Rezeptor Etanercept ein zwei bis siebenfach niedrigeres Risiko, an einer aktiven TB zu erkranken. Zudem ist oft ein späterer Erkrankungsbeginn zu verzeichnen (3). Der Unterschied wird auf die unterschiedliche Pharmakodynamik der Präparate zurückgeführt (4). Die beiden TNF-α-Antikörper Adalimumab und Infliximab scheinen aber ein vergleichbares Risiko aufzuweisen (5). Eine retrospektive Analyse der verwendeten Medikation im Bezug auf das Risiko der Reaktivierung einer TB konnte den Unterschied zwischen Etanercept und den TNF-α-Antikörpern bestätigen, zeigte jedoch auch, dass Kortikosteroide ein dem Infliximab ähnlich hohes Risikopotenzial besitzen (6).

Screening auf MTB-Infektion vor TNF-α-Blockade

Die Diagnose der latenten Tuberkulose ist schwierig, vor allem in Anbetracht der Tatsache, dass es keinen Goldstandard gibt. Notwendig ist in jedem Fall ein Thoraxröntgen zum Ausschluss einer aktiven Tuberulose und eine TB-spezifische Anamnese, welche Fragen nach der Exposition des Patienten mit an offener Tuberkulose Erkrankten, früher oder partiell behandelter Tuberkulose, und Herkunft oder Aufenthalt in einem Land mit hoher TB-Prävalenz, beinhalten sollte (7).

Mendel Mantoux Hauttest

Bis vor wenigen Jahren war der Mendel Mantoux Hauttest (MM) die einzige Methode, eine latente MTB-Infektion zu diagnostizieren. Bei dieser Methode wird eine Mischung aus verschiedenen mykobakteriellen Proteinen streng intrakutan appliziert, um eine Immunantwort vom verzögerten Typ hervorzurufen. Zwei Tage nach Verabreichung an der Innenseite des Unterarms wird die Induration abgelesen und in Millimetern angegeben. Nach den Richtlinien der American Thoracic Society gilt für Patienten, die immunsupprimiert sind – i.e. die meisten Patienten unter einer rheumatologischen Basistherapie – ein Cut-Off ab fünf Millimetern, für Patienten mit einem mittleren Risiko ein Cut-Off von zehn Millimetern und bei Individuen ohne Risikofaktoren ein Cut-Off von 15 Millimetern als positiv (8).

Einschränkungen des Mendel-Mantoux-Tests betreffen die Kreuzreaktivität mit der Bacillus-Calmette-Guerin (BCG)-Impfung und Nicht-TB–Mykobakterien, eine schlechte Sensitivität bei Immunsuppression und untersucherabhängige Variabilität, sowohl bei der Applikation, als auch beim Ablesen (7 – 9).

Immunologische Testmethoden

Mit der Entschlüsselung des Genoms von Mycobacterium tuberculosis wurde die „region of difference“, (RD) 1, charakterisiert, die nur in MTB und nicht in BCG oder den meisten nicht-tuberkulösen Mykobakterien (Ausnahmen M. kansasii, M. szulgai, M. marinum, M. flavescens, M. gastrii) vorkommt (10).

Zwei der durch die RD 1 kodierten Proteine, „early secretory antigenic target“ (ESAT)-6 und „culture filtrate protein“ (CFP)-10 werden in neuen immunologischen Testmethoden verwendet, um eine MTB-spezifische Interferon-(IFN)-α-Antwort hervorzurufen (IGRA = IFN-α release assay) (11). Beim Quantiferon®-TB Gold der Firma Cellestis wird eine Vollblutstimulation durchgeführt, d. h. das Blut löst von der Innenseite des beschichteten Röhrchens das Antigen, welches den T-Lymphozyten präsentiert wird. Diese setzen IFN-α frei, welches am nächsten Tag mittels ELISA im Überstand gemessen werden kann. Beim T-Spot-TB® der Firma Oxford Immunotec werden primär die mononukleären Zellen mittels Dichtegradienten-Zentrifugation aus dem peripheren Blut gewonnen. Mit einer ELISPOT-Methode wird die Anzahl der IFN-α-produzierenden Zellen nach Übernacht-Stimulation mit den zuvor genannten mykobakteriellen Antigenen gemessen.

Diagnostik der latenten MTB-Infektion bei Patienten mit immunologisch vermittelten, entzündlichen Erkrankungen

Da es keinen Goldstandard gibt, müssen die neuen Testmethoden entweder gegen den MM oder aber gegen eine TB-Risiko-Abschätzung verglichen werden. In einem Kollektiv von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) aus einem MTB-hoch-endemischen Gebiet scheint der MM-Hauttest selbst mit dem niedrigen Cut-Off von fünf Millimetern eine zu geringe Sensitivität zu besitzen (12). Der IGRA erreichte in diesem Kollektiv eine höhere Sensitivität (13). Ein Effekt, der möglicherweise durch eine verzögerte T-Zell Antwort in der Haut bei Patienten mit RA zu erklären ist (14). Weitere Untersuchungen zeigten, dass bei Patienten mit RA der Hauttest und die IGRA wenig korrelierten, am ehesten aufgrund einer verringerten Sensitivität des Hauttests (15, 16). Bei widersprüchlichen Ergebnissen zwischen dem Hauttest und dem IGRA (negativer IGRA, positiver Hauttest) waren ein positiver Hauttest stärker mit der BCG-Impfung, ein negativer Hauttest und ein positiver IGRA stärker mit einer Glucokortikoid-Therapie assoziiert (17). Auch das Vorhandensein von Risikofaktoren korrelierte besser mit einer Positivität im IGRA als mit einem positiven Hauttest (18).

Eine retrospektive Analyse zeigte, dass ein substanzieller Anteil der Patienten, welche nach TNF-α-Blockade eine aktive Tuberkulose entwickelten, einen negativen Hauttest hatten (19). Über Patienten, welche einen negativen IGRA hatten und im Verlauf dennoch eine Tuberkulose reaktivierten, gibt es jedoch bis dato noch keine ausreichende Datenlage (20).

Immer mehr Patienten erhalten eine TNF-α-Blockade über einen längeren Zeitraum. Somit wird das Risiko, sich während der Therapie neu mit MTB zu infizieren, immer grösser (21). Wie unter TNF-α-Blockade eine Infektion mit Mycobacterium tuberculosis diagnostiziert werden soll, ist unklar. In-vitro-Daten suggerieren eine verringerte zelluläre Reaktivität während der Therapie und somit Probleme sowohl für den MM-Hauttest als auch für die Diagnostik mittels IGRA (22).

Im Vergleich zum MM-Hauttest scheinen die neuen immunologischen Testmethoden eine höhere Spezifität und auch Sensitivität aufzuweisen. Letztlich ist aber die Datenlage noch zu dünn, um den Mendel Mantouc Hauttest endgültig aus dem Diagnostik-Repertoire der Tuberkuloseinfektion zu verbannen und durch IGRA zu ersetzen.

Literatur:

1. Flynn JL, Goldstein MM, Chan J, Triebold KJ, Pfeffer K, Lowenstein CJ, Schreiber R, Mak TW, Bloom BR. Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice. Immunity. 1995; 2(6):561-72.

2. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, Siegel JN, Braun MM. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med. 2001; 345(15):1098-104.

3. Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Beenhouwer DO. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis. 2004; 38(9):1261-5.

4. Wallis RS. Tumour necrosis factor antagonists: structure, function, and tuberculosis risks. Lancet Infect Dis. 2008; 8(10):601-11. Review.

5. Tubach F, Salmon-Céron D, Ravaud P, Mariette X; for the RATIO Study Group. The RATIO observatory: French registry of opportunistic infections, severe bacterial infections, and lymphomas complicating anti-TnFalpha therapy. Joint Bone Spine. 2005; 72(6):456-60.Review.

6. Brassard P, Kezouh A, Suissa S.Antirheumatic drugs and the risk of tuberculosis. Clin Infect Dis. 2006; 43(6):717-22.

7. British Thoracic Society Standards of Care Committee. BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-TNF-alpha treatment. Thorax. 2005; 60(10):800-5. Review.

8. Taylor Z, Nolan CM, Blumberg HM; American Thoracic Society; Centers for Disease Control and Prevention; Infectious Diseases Society of America. Controlling tuberculosis in the United States. Recommendations from the American Thoracic Society, CDC, and the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep.;54(RR-12):1-81. Erratum in: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005; 54(45):1161.

9. Diagnostic standards and classification of tuberculosis in adults and children. This official statement of the American Thoracic Society and the Centers for Disease Control and Prevention was adopted by the ATS board of directors, July 1999. This statement was endorsed by the Council of the Infectious Disease Society of America, September 1999. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1376.

10. Harboe M, Oettinger T, Wiker HG, Rosenkrands I, Andersen P. Evidence for occurrence of the ESAT-6 protein in Mycobacterium tuberculosis and virulent Mycobacterium bovis and for its absence in Mycobacterium bovis BCG. Infect Immun. 1996; 64(1):16-22.

11. Lalvani A, Millington KA. Screening for tuberculosis infection prior to initiation of anti-TNF therapy. Autoimmun Rev. 2008; 8(2):147-52. Review.

12. Ponce de León D, Acevedo-Vásquez E, Sánchez-Torres A, Cucho M, Alfaro J, Perich R, Pastor C, Harrison J, Sánchez-Schwartz C. Attenuated response to purified protein derivative in patients with rheumatoid arthritis: study in a population with a high prevalence of tuberculosis. Ann Rheum Dis. 2005; 64(9):1360-1.

13. Ponce de Leon D, Acevedo-Vasquez E, Alvizuri S, Gutierrez C, Cucho M, Alfaro J, Perich R, Sanchez-Torres A, Pastor C, Sanchez-Schwartz C, Medina M, Gamboa R, Ugarte M.Comparison of an interferon-gamma assay with tuberculin skin testing for detection of tuberculosis (TB) infection in patients with rheumatoid arthritis in a TB-endemic population. J Rheumatol. 2008; 35(5):776-81.

14. Impaired cutaneous cell-mediated immunity in newly diagnosed rheumatoid arthritis. Coaccioli S, Di Cato L, Marioli D, Patucchi E, Pizzuti C, Ponteggia M, Puxeddu A. Panminerva Med. 2000; 42(4):263-6.

15. Cobanoglu N, Ozcelik U, Kalyoncu U, Ozen S, Kiraz S, Gurcan N, Kaplan M, Dogru D, Yalcin E, Pekcan S, Kose M, Topaloglu R, Besbas N, Bakkaloglu A, Kiper N. Interferon-gamma assays for the diagnosis of tuberculosis infection before using tumour necrosis factor-alpha blockers. Int J Tuberc Lung Dis. 2007; 11(11):1177-82.

16. Sellam J, Hamdi H, Roy C, Baron G, Lemann M, Puéchal X, Breban M, Berenbaum F, Humbert M, Weldingh K, Salmon D, Ravaud P, Emilie D, Mariette X; RATIO (Research Axed on Tolerance of Biotherapies) Study Group.Comparison of in vitro-specific blood tests with tuberculin skin test for diagnosis of latent tuberculosis before anti-TNF therapy. Ann Rheum Dis. 2007; 66(12):1610-5.

17. Vassilopoulos D, Stamoulis N, Hadziyannis E, Archimandritis AJ. Usefulness of enzyme-linked immunospot assay (Elispot) compared to tuberculin skin testing for latent tuberculosis screening in rheumatic patients scheduled for anti-tumor necrosis factor treatment. J Rheumatol. 2008; 35(7):1271-6

18. Matulis G, Jüni P, Villiger PM, Gadola SD. Detection of latent tuberculosis in immunosuppressed patients with autoimmune diseases: performance of a Mycobacterium tuberculosis antigen-specific interferon gamma assay. Ann Rheum Dis. 2008; 67(1):84-90.

19. Raval A, Akhavan-Toyserkani G, Brinker A, Avigan M. Brief communication: characteristics of spontaneous cases of tuberculosis associated with infliximab. Ann Intern Med. 2007;147(10):699-702.

20. Pratt A, Nicholl K, Kay L. Use of the QuantiFERON TB Gold test as part of a screening programme in patients with RA under consideration for treatment with anti-TNF-alpha agents: the Newcastle (UK) experience. Rheumatology (Oxford). 2007; 46(6):1035-6.

21. Wallis RS. Mathematical modeling of the cause of tuberculosis during tumor necrosis factor blockade. Arthritis Rheum. 2008; 58(4):947-52.

22. Hamdi H, Mariette X, Godot V, Weldingh K, Hamid AM, Prejean MV, Baron G, Lemann M, Puechal X, Breban M, Berenbaum F, Delchier JC, Flipo RM, Dautzenberg B, Salmon D, Humbert M, Emilie D; RATIO (Recherche sur Anti-TNF et Infections Opportunistes) Study Group. Inhibition of anti-tuberculosis T-lymphocyte function with tumour necrosis factor antagonists. Arthritis Res Ther. 2006;8(4):R114.

Johannes Nemeth, Basel, und Stefan Winkler, Wien, rheuma plus 1/2009

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