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Steife Gelenke und Schmerzen bei der rheumatoiden Arthtritis folgen einem deutlichen zirkadianen Rhythmus – sie sind vor allem am Morgen besonders stark, eine zweite Spitze folgt am frühen Abend.

Abb.: Frühzeitiger MLT-Gipfel und unerwartet niedrige Kortisolsekretion im Rahmen des Entzündungsprozesses bei RA-Patienten. (Modifiziert nach Sulli et al. 2002)

 
Rheumatologie 28. April 2009

Chronobiologie in der Rheumatologie

Das tägliche Auf und Ab der Rheuma-Beschwerden abschwächen.

Chronobiologische Phänomene konn-ten bisher bei allen untersuchten lebenden Organismen nachgewiesen werden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist die typische Morgensteifigkeit der von der Krankheit betroffenen Gelenke Zeichen dafür, dass Beschwerden und Schmerzen einem zirkadianen Rhythmus unterliegen. Mit diesem Wissen können neue Möglichkeiten der Therapieoptimierung angepeilt werden.

Die zeitliche und rhythmische Organisation wird dabei sowohl endogen (durch Oszillatoren) sowie exogen (durch sogenannte „Zeitgeber“) abgestimmt. Im Jahr 1971 gelang erstmals der Nachweis vererbter Rhythmen bei der Taufliege Drosophila melanogaster (Konopka 1971), in weiterer Folge ließen sich auch bei Säugetieren und beim Menschen „clock-genes“ nachweisen. Je nach Periodenlänge können verschiedene Kategorien von Rhythmen unterschieden werden, wobei der zirkadiane Rhythmus (zirka 24 Stunden) beim Menschen bisher am Besten untersucht ist.

Der Oszillator befindet sich im Nukleus suprachiasmaticus (SCN) und wird über die retinohypothalamische Bahn mit der Umwelt synchronisiert. Das zentrale Hormon der zirkadianen Rhythmik ist das von den Pinealozyten in der Epiphyse aus Serotonin produzierte Melatonin (MLT). Bei Lichteinfall (Tageslicht) wird die Synthese von MLT gehemmt, in der Dunkelheit steigt der MLT-Spiegel etwa um den Faktor zehn an. Das Maximum der MLT-Produktion wird gegen drei Uhr morgens erreicht.

Die innere Uhr in der Rheumatologie

Als eines der Diagnosekriterien der rheumatoiden Arthritis (RA) ist die Morgensteifigkeit. Ein Hinweis darauf, das klinische Symptome der RA einem ausgeprägten zirkadianen Rhythmus folgen. Meist kann ein Anstieg der Beschwerdesymptomatik in den frühen Morgenstunden, ein Nachlassen während des Tages und ein neuerlicher – etwas weni-ger ausgeprägter – Anstieg in den frühen Abendstunden beobachtet werden (Straub et al. 2007, Buttgereit et al. 2008). Neben der Morgensteifigkeit weist auch die Schmerzsymptomatik einen ausgepräg-ten Tagesrhythmus auf.

Ein Gipfel der Schmerzsymptomatik zeigt sich in den frühen Morgenstunden, während des Tages kommt es zu einer leichten Besserung der Schmerzen (Labrecque et al. 1995). Korrelierend da- zu kann auch eine Tagesrhythmik der Gelenkschwellungen beobachtet werden. Die Griffstärke hingegen folgt einem genau entgegengesetzten Rhythmus (Harkness et al. 1982). In den vergangenen Jahren konnten die für die ausgeprägte ta- geszeitliche Symptomatik verantwortli- chen pathophysiologischen Phänomene zumindest zum Teil entschlüsselt werden. Vor allem der Zusammenhang zwischen zirkadianen Veränderungen proinflammatorischer Zytokine und der RA-Symptomatik sind heute relativ gut untersucht (Cutolo et al. 2005). Bei RA-Patienten lassen sich – in den Nacht- und frühen Morgenstunden – kurz vor Beginn der morgendlichen Beschwerdesymptomatik, hohe proinflammatorische Zytokinspie-gel nachweisen. Die Produktion dieser proinflammatorischen Zytokine ist wahrscheinlich getriggert durch MLT und weitere Hormone des Hypothalamus (Soliman et al. 1983). Der frühmorgendliche Anstieg der proinflammatorischen Hormone geschieht bevor endogenes Korti-sol – als natürlicher antiinflammatorischer Gegenspieler – die Beschwerdesymptomatik der RA-Patienten verhindern kann. Hervorzuheben ist die Rolle von Interleukin 6 (IL 6) bei der Entstehung und Regulation der Inflammation sowie der Steuerung der Immunantwort bei RA-Patienten. Jedoch finden sich auch erhöhte Spiegel anderer proinflammatorischer Zytokine wie Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), IL 1, IL 8, IL 12 und IL 17 (Tak 2006).

Melatonin

Bei RA-Patienten finden sich signifikant höhere Melatonin-Konzentrationen im Serum um acht Uhr und um 20.00 Uhr verglichen mit gesunden Kontrollpersonen. Zwischen 20.00 Uhr und den frühen Morgenstunden lässt sich ein kontinuierlicher Anstieg der Melatonin-Konzentrationen nachweisen. Anders als bei Gesunden findet sich bei RA-Patienten ein Gip- fel der MLT-Konzentration gegen Mitter- nacht – etwa zwei Stunden früher als bei Kontrollpersonen. Zusätzlich findet sich bei den Patienten ein Gipfelplateau der MLT-Konzentrationen von etwa zwei bis drei Stunden, welches bei Gesunden nicht nachweisbar ist. Da MLT in physiologischen Konzentrationen die Produktion der proinflammatorischen Zytokine Interferon-γ (IFNγ), IL 1, IL 2, IL 6, und IL 12 stimuliert (Garcia-Maurino et al. 1999), erreichen diese eine morgendliche Spitze, kurz nach dem Gipfel der Melatonin-Konzentration, zu einem Zeitpunkt, an dem die endogene Kortisolproduktion am niedrigsten ist (siehe Abb.).

Kortisol

Bereits 1998 wurden zirkadiane Veränderungen der MLT-abhängigen zellulären (Th1-Typ) sowie der Kortisolabhängigen humoralen (Th2-Typ) Immunant- wort beschrieben (Petrovsky). Vor allem die Produktion von IFNγ (Typ1) und IL 10 (Typ 2) zeigen einen zirkadianen Rhythmus. Für IFNγ/IL 10 lässt sich ein Gipfel in den frühen Morgenstunden nachweisen (negative Korrelation mit Plasma-Kortisol, positive Korrelation mit MLT). Nach Gabe von oralem Kortison (25 mg) zeigt sich eine Verminderung von über 70 Prozent der IFNγ/IL-10-Ratio. Durch diese Daten wird die Hypothese unterstützt, dass das Wechselspiel zwischen Kortisol und MLT die zirkadiane Rhythmik der Zytokinproduktion reguliert.

Morgensteifigkeit

Die Morgensteifigkeit (MST) als ein Hauptmerkmal der RA führt zu Funktionseinbußen und zur wesentlichen Einschränkung der Lebensqualität. Zirkadiane Veränderungen des peripheren Me- tabolismus von endogenen Glukokor- tikoiden dürften eine Rolle bei dieser Manifestation der RA-Symptomatik spielen (Buttgereit et al. 2008). Basierend auf diesen Daten ist die übliche, morgendliche Gabe der Glukokortikoide zwischen sechs und acht Uhr nicht optimal. Zu diesem Zeitpunkt kommt die Gabe der Glukokortikoide, für die bereits stattgefundene Aktivierung der Entzündung, zu spät. Die pathophysiologischen Vorgänge haben zu diesem Zeitpunkt bereits die morgendlichen Symptome ausgelöst (Buttgereit et al. 2002, Hoes et al. 2007). Einfa- cher und/oder effektiver könnte es sein, die nächtliche, proinflammatorische Zytokinproduktion bereits vor deren Entstehung zu hemmen. Arvidson zeigte bei RA-Patienten bereits 1997, dass eine Gabe der üblichen Glukokortikoiddosierung um zwei Uhr früh einen deutlich besseren Effekt auf die morgendliche Symptomatik hat, als die gleiche Dosierung – gegeben um 7 Uhr 30. Die Patienten mussten zur Durchführung der Studie regelmäßig nachts um zwei Uhr geweckt werden. Als Dauertherapie ist so ein Vorgehen nicht praktikabel.

Um eine auch im Alltag brauchbare Therapieform anbieten zu können, wurde vor kurzem ein „modified-release“ (MR) Prednison entwickelt. Die Tabletten können gegen 22.00 Uhr eingenommen werden und setzen den Wirkstoff nach vier Stunden (zwei Uhr früh) frei. Nach zwölf Wochen zeigt sich eine bessere Effektivi-tät auf die Morgensteifigkeit (–22,7 Prozent) für die MR-Prednison-Gabe verglichen mit der Standard-Prednison-Gabe (–0,4 Prozent; Buttgereit et al. 2008).

Da die Morgensteifigkeit zu einer deutlichen Einschränkung der Funktionalität und der Lebensqualität führt, hat diese Erkenntnis auch eine nicht zu unterschätzende Bedeutung für die tägliche klinische Praxis (Bijlsma und Jacobs 2008). Daher ist es wichtig, dass Therapiestrategien entwickelt und in der täglichen Pra-xis umgesetzt werden, die insbesondere die morgendlichen Beschwerden der RA-Patienten verbessern. Weitere Studien sind jedoch nötig, um zu zeigen, ob eventuell die Glukokortikoid-Gesamtdosis reduziert werden kann. Bisher ist jedoch noch nicht klar, ob es durch die MR-Prednison-Gabe zu einer Veränderung der typischen Glukokortikoid-Nebenwirkungen wie Osteoporose, Diabetes mellitus oder arterielle Hypertonie kommt.

Zusammenfassung

Zirkadiane Veränderungen haben einen nicht zu unterschätzenden Einfluss auf die Symptomatik und Beschwerden bei RA-Patienten. Ein chronobiologisch modifizierter Einsatz von Glukokortikoiden zeigt eine deutlich bessere Wirkung als die bisher angewandte Gabe in der Früh. Dieses Wissen sollte in der täglichen Praxis ein- und umgesetzt werden.

Dr. Josef Feyertag und Prim. Doz. Dr. Peter Fasching, Wilhelminenspital der Stadt Wien, 5. Medizinische Abteilung mit Rheumatologie, Stoffwechselerkrankungen und Rehabilitation Dr. Josef Feyertag Institut für Rheumatologie der Kurstadt Baden Gesundheitsmosaik Tulln

Dr. Josef Feyertag, Prim. Doz. Dr. Peter Fasching, Wien, rheuma plus 1/2009

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