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Rheumatologie 28. April 2009

Sicherheitsaspekte der Langzeittherapie mit TNF-α-Blockern

Nationale Register geben Aufschluss über Wirkung und unerwünschte Wirkungen moderner Biologika zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis.

Alle drei derzeit zur Verfügung stehenden Tumor Nekrose-Faktor-α-Blocker (TNF-α-Blocker) sind in ihrer Effektivität und Sicherheit in klinischen Studien annähernd vergleichbar – ihre langfristigen Auswirkungen im klinischen Alltag waren bisher weitgehend unerfasst. Nach der Zulassung von TNF-α-Blockern zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) haben einzelne nationale Rheumatologiegesellschaften einiger europäischer Länder Register zur langfristigen Auswertung vorwiegend der Sicherheit sowie auch der Wirksamkeit dieser Arzneimittel eingeführt.

Das britische BSRBR (British Society for Rheumatology Biologics Register), das deutsche RABBIT (Rheumatoide Arthritis Observation of Biologic Therapy), beide seit 2001 bestehend, oder das schwedische ARTIS (Antirheumatic Therapies In Sweden) haben, in Absprache mit den Herstellern von Biologika, ein standardisiertes Vorgehen zur Datenerfassung erarbeitet. Auch die Registerdaten bestätigen die gute Wirksamkeit der Biologika. So wurde z. B. anhand von Daten aus RABBIT bestätigt, dass Biologika die Chance die RA in Remission zu bringen signifi-kant erhöhen. Jedoch beinhaltet die Auswertung von Biologika-Registern hinsichtlich Effektivität (verglichen mit RCTs) wichtige statistische Fehlerquellen wie „channeling bias“ und „confounding by indication“. Deshalb sind o. a. Datenbanken im Besonderen hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen wertvoll. Nachstehend sol- len langfristige, unerwünschte Folgen der TNF-α-Blocker-Therapie unter besonderer Berücksichtigung von Infektionen abseits der Tuberkulose, Lymphomen und Malignomen diskutiert werden.

Infektionen

Die Datenlage zu behandlungsbedürftigen bakteriellen Infektionen ist kontroversiell: Wenngleich frühere Metaanalysen erhöhte Infektraten unter Biologika beschrieben haben, zeigen neuere Analysen zur Risikoabschätzung hingegen kein erhöhtes Risiko schwerwiegender Infekte unter empfohlener Standarddosierung. Die durchschnittliche Behandlungsdauer erreichte in den RCTs allerdings nur 0,8 Patientenjahre. Zusätzlich wurden retrospektive Analysen der Hochdosistherapie innerhalb dieser RCTs für Infliximab und Adalimumab durchgeführt. Hier zeigte sich eine Verdoppelung des Risikos für schwerwiegende Infektionen. Außerdem zeigte die Metaanalyse von Leombruno et al., dass es mit zunehmender Therapiedauer sogar zu einer Abnahme des relativen Risikos kommt.

Langzeitdaten aus den Registern wie z. B. RABBIT beschreiben eine nahe- zu dreifache Erhöhung des relativen Risikos schwerwiegender Infektionen. Bei diesen schwerwiegenden Infektionen, welche durch die Notwendigkeit einer intravenösen Antibiotikagabe und/oder einer Hospitalisierung definiert werden, handelt es sich allen voran um Infekte des unteren Respirationstraktes und bakterielle Haut-, Weichteil- sowie Gelenks- und Knocheninfektionen (siehe Tab. 1, Ref. Listing et al.).

Kongruent dazu deuten Auswertungen des britischen BSRBR darauf hin, dass es innerhalb der ersten 90 Tage nach Beginn einer TNF-α-Blocker-Therapie zu einem steilen Anstieg der Infektionsrate kommt.

Virale Infektionen traten im Zusammenhang mit einer TNF-α-Blocker-Therapie ebenfalls vermehrt auf. Anhand des deutschen RABBIT-Registers wurde mittels einer Cox-Regressionsanalyse das Risiko für die Reaktivierung einer Herpesvirusinfektion untersucht. Es wurde eine Verdoppelung des Risikos (HR: 2,1 bei 95% CI: 1,2–3,0) für anti-TNF-α-behan-delte Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe gefunden. Unter Berücksichti-gung der nicht hospitalisierungspflich- tigen Infektionen zeigt sich im klinischen Alltag ein durchwegs erhöhtes Risiko (siehe Tab. 2, Seite 8).

Versucht man unter Berücksichtigung methodischer Unterschiede – insbesondere der Nachbehandlungsdauer – diese Ergebnisse zu integrieren, so ergibt sich ein Muster, welches scheinbare Widersprüche zumindest teilweise aufhebt: Gefolgt von einer Periode erhöhten Infektrisikos unter TNF-α-Blockade scheint es mit zunehmender Behandlungsdauer zu einem nur wenig erhöhten, nicht erhöhten oder sogar reduzierten Infektrisiko8 zu kommen (siehe Abb. 1, Seite 8).

Maligne Lymphome

Bereits ohne TNF-α-Blockertherapie zeigen Patienten mit RA verglichen mit der Normalbevölkerung ein zirka doppelt so hohes Risiko für das Auftreten malig-ner Lymphome. Nachdem eine frühere Studie eine deutliche Zunahme der Lymphom-Inzidenz (RR 11,5) unter TNF-α-Blockade suspizierte, konnte dies in Folgeuntersuchungen nicht bestätigt wer- den. Gegenwärtig kann unter TNF-α-Blo- ckertherapie für Lymphome keine re- levante Erhöhung der Inzidenz konsta- tiert werden.

Rezente Daten weisen auf eine starke Korrelation von kumulativer entzündlicher Aktivität und Lymphomrisiko hin – wobei jene Patienten mit der höchsten entzündlichen Aktivität die höchste Inzidenz an Lymphomen aufweisen. Da Biologika vor allem Patienten mit schwerer rheumatoider Arthritis verschrieben wurden, könnte zum Teil ein „channeling bias“ für frühere Studienergebnisse verantwortlich sein. Unter Berücksichtigung einer Metaanalyse kann jedoch ein leicht erhöhtes Lymphomrisiko nicht definitiv ausgeschlossen werden. Aufmerksamkeit gegenüber der Möglichkeit des gehäuften Auftretens von Lymphomen ist gerechtfertigt, wenngleich beispielhaft rezente Daten aus ARTIS gegen eine klinisch relevante Assoziation von TNF-α-Blockern und Lymphominzidenzrate sprechen.

Solide maligne Tumoren

Bereits in den Jahren 1999 bis 2003 wurde die Malignomrate unter TNF-α-Blockern in einer schwedischen Kohor- te von 3.379 Patienten aufgearbeitet. Es konnte damals lediglich eine leichte Zunahme des Risikos an einem Bronchuskarzinom zu erkranken (SIR 1,8) gezeigt werden. Weiters konnten geschlechtsspezifische Unterschiede ausgearbeitet werden: Es zeigte sich unter den männlichen Patienten ein erhöhtes Gesamtrisiko an einem soliden Tumor zu erkranken. Wird dies jedoch im Zusammenhang mit der beobachteten Verringerung des Brustkrebsrisikos bei Frauen (SIR 0,4) und des unveränderten Prostatakarzinomrisikos bei Männern gesehen, relativiert sich der scheinbar geschlechtsspezifische Unterschied. Vergleichbare Ergebnisse zum Malignomrisiko bei RA unabhängig von der Biologikatherapie zeigte eine rezente große Metaanalyse von 21 themenbezogenen Publikationen. Zusammenfassend wird derzeit über ein leicht erhöhtes Risiko für Bronchuskarzinome und vermutlich reduziertes Risiko für kolorektale Karzinome und Mammakarzinome berichtet. Eine Bestätigung dieser Analysen durch langfristige Beobachtungsstudien unter kontrollierten Bedingungen, i. e. aus den großen angeführten Registern, wäre wünschenswert. Bisher vorliegende und publizierte Analysen erlauben keine abschließende Stellungnahme hinsichtlich einer eventuellen Einflussnahme der Langzeit-TNF-α-Blockade auf die Karzinogenese. Ebenso wenig können derzeit eventuell günstige Effekte einer konsequenten Unterdrückung der Krankheitsaktivität ausgeschlossen werden.

Zusammenfassung

Die gegenwärtig noch bestehen-den offenen Fragen zur Onkogenese sollen uns weder von der Anwendung moderner Therapeutika abhalten noch dür- fen wir Sorgfalt außer acht lassen, wenn wir Patienten mit entsprechender Anamnese (z. B. Präkanzerosen, mehr als fünf Jahre zurückliegende primär kurativ therapierte Neoplasie etc.) behandeln. Aus diesem Grund soll eine genaue Information unserer Patientinnen und Patienten auch die gegenwärtig noch limitierte Datenlage umfassen. Infektionen stellen besonders zu Beginn einer anti-TNF-α-Therapie eine nicht ungewöhnliche Komp- likation dar.

Insgesamt kann zusammengefasst werden, dass die Therapie mit TNF-α-Blockern bei Kurz-, Mittel- und Langzeitanwendung nicht nur gut verträglich und relativ sicher ist, sondern auch den Verlauf der Erkrankung positiv beein-flusst. Eine sorgfältige Abwägung der Indikation, Monitoring hinsichtlich Infektionen und Malignomen durch Rheu- matologen und eine strenge Pharma- kovigilanz sind daher trotz der allgemein guten Verträglichkeit der Biologika unverändert notwendig.

Korrespondierende Autorin: Dr. Heike Muchar 2. Medizinische Abteilung mit den Schwerpunkten Rheumatologie, Osteologie, Akutgeriatrie und Remobilisation, Sozialmedizinisches Zentrum Süd (Kaiser-Franz-Josef-Spital) der Stadt Wien E-Mail:

Literatur bei den Verfassern

Tabelle 1 Schwere Infektionen/100 Patientenjahre
schwerwiegende InfekteEtanerceptInfliximabKontrolle
Infektionen der unteren Atemwege 1,9 3,4 0,7
Herpesvirus-Infektionen 0,6 0,6 0,4
Bakterielle Haut/Weichteil-Infektionen 1,5 1,2 0,4
Gelenks- und Knocheninfektionen 1,0 0,3 0,2
Sepsis 0,6 0 0,4
Andere 0,8 0,6 0,4
Gesamt 6,4 6,2 2,3
nach Listing et al.
Tabelle 2 Leichte, moderate und schwere Infektionen – gesamt/100 Patientenjahre
alle InfekteEtanerceptInfliximabKontrolle
Infektionen der oberen Atemwege 3,1 5,2 0,2
Pneumonie 1,2 2,5 0,5
Infektionen der unteren Atemwege (ohne TBC) 3,9 4,6 1,4
Pulmonale TBC 0,0 0,3 0,0
Herpesvirus-Infektionen gesamt 1,9 3,4 1,4
Haut- und Weichteilinfektionen gesamt 6,0 7,7 2,6
Knochen- und Gelenksinfektionen 1,0 0,6 0,2
Harnwegsinfekte 2,7 1,5 0,7
Sepsis 0,6 0,0 0,4
nach Listing et al.

Dr. Heike Muchar, Dr. Markus Gaugg und Doz. Prim. Dr. Ludwig Erlacher, Wien, rheuma plus 1/2009

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