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Dr.Rudolf Puchner

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Kasten 1

 

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Kasten 2

 
Rheumatologie 11. Juli 2011

Perspektiven der Biologika-Therapie

Wir wissen Vieles, wir wissen aber auch Vieles noch nicht.

Um die Jahrtausendwende hat eine neue Behandlungsform die Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen revolutioniert. War in den 1990-er Jahren eine Verminderung der Zahl der geschwollenen Gelenke ein akzeptiertes und erreichbares Ziel, so nehmen wir uns heute vor, bei unseren Patienten einen Zustand der Remission beziehungsweise der Beschwerdefreiheit zu erreichen.

Zytokine spielen als Mediatoren bei immunologischen Vorgängen eine wichtige Rolle. Unter dem Einfluss proinflammatorischer Zytokine, wie zum Beispiel TNF-α und Interleukin 6, kommt es zur Entwicklung einer Gelenkentzündung und im weiteren Verlauf zur zunehmenden Gewebsschädigung mit Zerstörung von Knorpeln und Knochen. Die zunehmende Kenntnis über die Rolle von Zytokinen in der Pathogenese entzündlicher Erkrankungen führte zur Entwicklung von Medikamenten (Biologika), die gegen diese Zytokine gerichtet sind und die deren Wirkung blockieren beziehungsweise neutralisieren.

Seit den 1950-er Jahren, als erstmals Glukokortikoide zur Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt wurden, hat es keine auch nur annähernd ähnliche Innovation und dramatische Wende in der Beeinflussung entzündlicher Gelenkerkrankungen gegeben. Glukokortikoide bewirkten eine rasche und oft dramatische Besserung der Mobilität und Befindlichkeit von Patienten mit entzündlichen Gelenkerkrankungen, führten aber bei Gabe unkritisch hoher Dosen zu den bekannten Nebenwirkungen.

Die meisten Ärzte wissen heute die Wirkung von Glukokortikoiden in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen zu schätzen, kennen aber auch deren potenzielle Risiken und sind um eine möglichst kurzzeitige oder niedrig dosierte Gabe bemüht. Die Skepsis vieler Patienten gegenüber dem Einsatz von Kortison ist aber nach mehr als 50 Behandlungsjahren geblieben.

Zehn Jahre im Einsatz

Biologika werden nun seit mehr als zehn Jahren in der Behandlung entzündlich-rheumatischer Erkrankungen, chronisch entzündlicher Darmerkrankungen und der Psoriasis vulgaris mit großem Erfolg eingesetzt. Die folgenden Ausführungen beziehen sich vordergründig auf die Therapie entzündlich rheumatischer Gelenkerkrankungen.

Gerade durch den frühzeitigen Einsatz von Biologika haben sich der Krankheitsverlauf und die Progression einer entzündlichen Gelenkerkrankung entscheidend verändert und die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten konnte in vielen Aspekten gebessert werden. Zahlreiche Patienten berichten bereits bald nach Beginn einer Behandlung über eine deutliche Verminderung der Gelenkschmerzen und der Steifigkeit. Sie können wieder ihrer Arbeit nachgehen, Sport betreiben und auf Grund ihrer wiedergewonnenen Mobilität Urlaubspläne schmieden, an die sie früher nicht im Traum gedacht hätten.

Nach Einführung der ersten TNF-Blocker zu Beginn des letzten Jahrzehnts wurden weitere Biologika entwickelt und zugelassen und es stehen derzeit neun Biologika zur Verfügung (siehe Kasten 1). Weitere Substanzen sind zu erwarten. Wir Internisten und Rheumatologen haben in den letzten Jahren gemeinsam mit unseren Patienten viel Erfahrung im Umgang mit diesen Medikamenten gesammelt und exakte Richtlinien hinsichtlich Indikation, Aufklärung und Überwachung einer Therapie mit Biologika entwickelt. Nach ersten Berichten über eine dramatische Verbesserung der Krankheitsaktivität unter einer Behandlung mit Biologika breitete sich eine Aufbruchstimmung unter Ärzten und unter Patienten aus, die in vielen Aspekten auch weiterhin vorherrscht.

Natürlich ist von Seiten der Patienten und auch von Seiten der Rheumatologen die Erwartungshaltung größer geworden. Wenn wir die Erkrankung auch noch nicht heilen können, so ist Beschwerdefreiheit oder zumindest eine niedrige Krankheitsaktivität das erklärte, und bei vielen Erkrankten auch das erreichbare, Ziel – aber eben leider nicht bei allen Patienten.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen einer Therapie mit Biologika gehören Infektionskomplikationen. Dazu zählen auch schwere Infektionen und seltene Erkrankungen durch opportunistische Erreger. Das Risiko schwerer Infektionen ist unter TNF-α-Blockern in Studien auf das zwei- bis vierfache erhöht. Diese treten besonders in den ersten drei bis sechs Monaten nach Behandlungsbeginn auf. Prädiktoren sind unter anderem ein erhöhtes Lebensalter, Multimorbidität, eine Glukokortikoidtherapie und eine Kombination von verschiedenen Biologika, die auf jeden Fall vermieden werden sollte. Unter einer immunsuppressiven Therapie kann es in sehr seltenen Fällen leider zu einer auch tödlich verlaufenden progressiven multifokalen Leukenzephalopathie kommen. Es existieren einzelne Fallberichte von Patienten unter einer Therapie mit Biologika.

Das Risiko einer Tuberkulose-Reaktivierung ist ähnlich wie das schwerer Infektionen und daher ist ein Tuberkulose-Screening vor einer Biologikatherapie ver- flichtend. Bei latenter Tuberkulose ist eine neunmonatige Prophylaxe mit Isoniazid (INH) erforderlich. Die Therapie mit Biologika kann frühestens einen Monat nach Beginn einer INH Gabe begonnen werden.

Immunsuppressive Therapien können eine Exazerbation einer chronischen Hepatitis B (HBV) und in seltenen Situationen sogar eine Reaktivierung einer ausgeheilten Hepatitis B-Infektion bewirken. Ein Screening auf eine chronische HBV-Infektion vor Therapiebeginn ist erforderlich.

Während wir zu Anfang der letzten Dekade vielen Patienten erklärt haben, warum sie keine Behandlung mit Biologika benötigen, müssen wir heute viele Erkrankte, die von einer Therapie mit Biologika profitieren würden, von der Wirksamkeit, vor allem aber von der Sicherheit der Medikamente überzeugen. Aus der Sicht des praktizierenden Rheumatologen hat sich neben der Euphorie, möglicherweise durch die notwendige strenge Überwachung und Aufklärung auch über seltene potenzielle Nebenwirkungen, bei Patienten eine fallweise spürbare Skepsis entwickelt.

Es soll nicht unerwähnt bleiben, dass viele Patienten, gerade mit milderen Formen einer rheumatoiden Arthritis und Psoriasisarthritis von einer alleinigen Therapie mit konventionellen Basistherapeutika wie zum Beispiel Methotrexat sehr profitieren und keine biologischen Medikamente benötigen. Insgesamt ist Vieles über die Wirkung der Biologika bekannt, Vieles aber auch noch nicht – offene Fragen und Perspektiven werden in Kasten 2 zusammengefasst.

Therapiealgorithmen

In den letzten Jahren wurden Stufenpläne für die Behandlung mit Basistherapeutika bei Patienten mit rheumatoider Arthritis entwickelt, die einen strukturierten Behandlungsablauf ermöglichen und erleichtern („Treat to Target“). Diese Therapiealgorithmen sind eine wichtige Hilfe für den behandelnden Arzt, ersetzen aber nicht die Erfahrung des Rheumatologen mit seinem individuellen Patienten.

Ein möglicher Algorithmus könnte lauten: Bei gegebener Indikation (Kasten 3) wird den Patienten bei mehreren zur Verfügung stehenden gleichwertigen TNF-α- Blockern die Infusion oder subkutane Verabreichung angeboten. Bei Nicht- Ansprechen oder Unverträglichkeit wird in Abhängigkeit von der individuellen Situation auf einen alternativen TNF-α-Blocker gewechselt, ebenso bei Wirkungsverlust. Bei Nicht-Ansprechen auf einen zweiten TNF-α-Blocker beziehungsweise bei Wirkungsverlust wird bei rheumatoider Arthritis derzeit auf Rituximab, Abatacept oder Tocilizumab gewechselt. Für die Zukunft sind direkte Vergleichsstudien zwischen den verschieden Biologika notwendig und naturgemäß hilfreich für die Therapieentscheidung.

Wir müssen uns auch der Frage stellen, ob wir bei Patienten, die wegen einer latenten Tuberkulose eine INH-Prophylaxe erhalten müssen, die Indikation zu einer Behandlung mit Biologika eventuell zu kritisch stellen und dadurch einem Patienten, der ein Biologikum benötigt, dieses aus Angst vor Reaktivierung (einer Tuberkulose) vorenthalten. Wird in der Zukunft die (Aus)Wahl des (insbesondere „First Line“) Biologikums auch vom Ergebnis des Mendel-Mantoux- oder Quantiferon-Tests abhängen?

Neben den klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren beeinflusst auch eine systemische Entzündung wie die rheumatoide Arthritis den Verlauf und das Fortschreiten einer Arteriosklerose. Daher ist aus pathophysiologischer Sicht durch eine suffiziente Reduktion der Entzündung durch Biologika eine Verminderung der kardiovaskulären Mortalität zu erhoffen und zu erwarten.

Bei manifester Tuberkulose, Infektionskrankheiten, bei demyelinisierenden Erkrankungen, bei Patienten mit einer höhergradigen Herzinsuffizienz, entsprechend dem Stadium NYHA III und IV und bei chronischer Hepatitis B besteht eine Kontraindikation für eine Biologikatherapie; ebenso stellen maligne Erkrankungen der letzten zehn Jahre eine Kontraindikation dar (Kasten 4). An diesen Richtlinien wird sich auch in der Zukunft höchstwahrscheinlich nichts ändern. Uneinigkeit herrscht bis dato, ob HBsAg-negative/Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBc-)positive Patienten unter einer Biologikatherapie eine Lamivudin-Prophylaxe erhalten sollten und ob Patienten mit ausgeheilter HBV-Erkrankung einer engmaschigeren Überwachung bedürfen. In jedem Fall ist Vorsicht geboten.

Neue Präparate

Neue Medikamente werden in naher Zukunft das Behandlungsspektrum für entzündlich rheumatische Erkrankungen erweitern. Es ist zu erwarten, dass mit Belimumab in Kürze das erste Biologikum für die Behandlung des systemischen Lupus erythematodes zugelassen werden wird.

Mit Tofacitinib (früher Tasocitinib), einem potenten Inhibitor der Januskinasen (JAK) könnte in den nächsten Jahren möglicherweise ein neues, oral verfügbares Medikament zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zu Verfügung stehen.

Ausblick

Biologika, welche die Krankheitsaktivität noch effektiver unterdrücken und in der Folge auch eine langfristige Remission ermöglichen, sind ein realistischer Wunsch.

In jedem Fall sind trotz der, in den meisten Situationen, guten Wirksamkeit biologischer Medikamente weiterhin Respekt und Vorsicht gefordert. Es müssen die potenziellen Nebenwirkungen bedacht werden – die Gefahr der Reaktivierung einer Tuberkulose oder das Auftreten von schweren Infekten. Es muss stets vor Augen gehalten werden, dass diese Medikamente eben erst seit zehn Jahren für die Behandlung von Patienten zugelassen sind.

Der Internist und Rheumatologe ist naturgemäß gefordert in der korrekten Indikationsstellung, in der ausreichenden Aufklärung und Information der Patienten und in der Überwachung der Therapie. Aufgrund der hohen Kosten der Medikation muss sich der behandelnde Arzt auch seiner Verpflichtung gegenüber den Sozialversicherungsträgern bewusst sein.

Der Umgang mit Biologika erfordert viel Erfahrung, viel Zeit für Aufklärung und Überwachung und geht mit einer entsprechend großen Verantwortung einher. Die Behandlung ist im ambulanten sowie im niedergelassenen Bereich in den meisten Situationen ohne Probleme möglich, für die Patienten in der Regel wenig belastend, aber für die ärztliche Praxis mit einem hohen Zeitaufwand verbunden.

Korrespondenz:
Dr. Rudolf Puchner,
E-Mail:


1 Rheumatologe in Wels

Kasten 3: Indikation für die Behandlung mit TNF-α- Blocker
Rheumatoide Arthritis, Psoriasisarthritis:
  • Trotz konsequenter Therapie mit (2) konventionellen Basistherapeutika (inklusive Methotrexat) in entsprechender Dosis und Dauer und weiterhin aktiver Erkrankung
  • DAS > 3.2
Ankylosierende Spondylitis:
  • Diagnose nach modifizierten New York Kriterien
  • Schmerzen trotz Therapie mit nicht- steroidalen Antirheumatika (NSAR)/ Analgetika in ausreichender Dosis
  • BASDAI > 4
  • CRP oder BSG über Normbereich
DAS: Disease Activity Score; BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Aktivity Index
Kasten 4: Kontraindikation für eine Biologikatherapie
  • Akute und chronische (bakterielle, virale und andere) Infekte
  • Aktive Tuberkulose (bei latenter TBC oder TBC in der Anamnese nur nach geeigneter TBC-Prophylaxe nach den aktuellen nationalen Richtlinien)
  • Manifeste Malignome oder in Anamnese
  • Demyelinisierende Erkrankungen
  • Manifeste kardiale Dekompensation (NYHA >II)
  • Allergie gegen eine der Substanzen

Dr. Rudolf Puchner 1, rheuma plus 2/2011

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