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Es gibt nach wie vor keine Richtlinien, welches NSAR bei welcher Krankheit oder bei welchem Krankheitsbild zu bevorzugen ist.
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Prof. Mag. Dr. Eckhard Beubler

 
Innere Medizin 9. Dezember 2010

Schmerztherapie mit Nicht-Opioiden

Wirkweise, Vor- und Nachteile der unterschiedlichen Substanzklassen

Die Nicht-Opioide gehören zu den weltweit am meisten verordneten und am meisten eingenommenen Arzneimitteln. Die Wirksamkeit dieser Substanzen, vor allem die analgetische Potenz, wird bei weitem über-, die Nebenwirkungsinzidenz jedoch dramatisch unterschätzt.

Eine Beschränkung der Schmerztherapie auf die Arzneimittelgruppe der Nicht-Opioide hat zur Folge, dass viele Schmerzpatienten nicht ausreichend versorgt sind und andererseits – vor allem bei Langzeiteinnahme – schwere Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt und in der Niere erleiden müssen. Das heißt nicht, dass diese Arzneimittelgruppe verzichtbar wäre, soll aber als Anregung verstanden werden, die Verordnungspraxis kritischer zu handhaben.

Nomenklatur und Einteilung

Nicht-Opioide aus der Gruppe der sauren, antiphlogistisch-antipyretischen Analgetika werden häufig als „Nicht-Steroidale Antirheumatika“ (NSAR) bezeichnet. Die nicht sauren Derivate gehören per definitionem nicht zu dieser Gruppe. Es ergibt sich daraus folgende Einteilung der Nicht-Opioid-Analgetika:

  • Nicht saure, antipyretische Analgetika
  • Paracetamol
  • Metamizol
  • Phenazon
  • Saure, antiphlogistisch-antipyretische Analgetika
  • Acetylsalicylsäure
  • Arylessigsäuren (wie Diclofenac)
  • Arylpropionsäuren (wie Ibuprofen)
  • Anthranilsäuren (wie Mefenaminsäure)
  • Heterocyclische Ketoenolsäuren (wie Meloxicam)
  • Selektive COX-2-Hemmer

 

Allen Nicht-Opioiden gemeinsam ist, dass sie eine Cyclooxygenase und damit die Produktion von Prostanoiden hemmen.

Die Cyclooxygenase

Die Cyclooxygenase ist ein im Körper ubiquitär vorkommendes Enzym, das die mit Hilfe der Phospholipase A2 aus Membranphospholipiden freigesetzte Arachidonsäure in zyklische Endoperoxide metabolisiert. Die zyklischen Endoperoxide werden in weiteren Schritten in die Prostanoide umgewandelt, die an einer Reihe physiologischer Vorgänge beteiligt sind: Die Prostaglandine sind unter anderem an der Zytoprotektion der gastrointestinalen Mukosa und an der Aufrechterhaltung der normalen Funktion der Nieren beteiligt, das Prostazyklin hat aufgrund einer antiaggregatorischen und vasodilatierenden Wirkung eine wichtige hämodynamische Funktion – und sein Gegenspieler, das Thromboxan A2, ist verantwortlich für Plättchenaggregation und Vasokonstriktion.

Die Prostaglandine haben neben ihrer physiologischen Funktion bei Schmerz und Entzündung eine wichtige pathophysiologische Funktion, wobei Prostaglandin E2 (PGE2) das wichtigste proinflammatorische Prostaglandin darstellt. Die Prostaglandine sind über die Erhöhung der Gefäßpermeabilität und die Verstärkung der Wirkung anderer Entzündungsmediatoren (Kinine, Serotonin, Histamin) maßgeblich an Entstehung und Aufrechterhaltung von Entzündungsprozessen beteiligt.

Die wichtigste pharmakologische Möglichkeit neben der Anwendung von Glukokortikoiden, in ein entzündliches Geschehen hemmend einzugreifen, ist die Verwendung von Hemmstoffen der Cyclooxygenase. Mit diesem Wirkungsmechanismus ließen sich auch die unerwünschten Effekte dieser Arzneimittel – wie Schädigung der Mukosa im Magen-Darm-Trakt, Nierenfunktionsstörungen und Störungen der Plättchenfunktion – erklären.

Anfang der 90-er Jahre wurden zwei unterschiedliche COX-Isoformen identifiziert, COX-1 und COX-2. Während COX-1 konstitutiv in nahezu allen Organsystemen zu finden ist und als so genanntes House-Keeping Enzyme an der Regulation physiologischer Funktionen beteiligt ist, wird COX-2 vor allem im entzündeten Gewebe durch Zytokine wie TNF-α, Interleukine wie IL-1, Mitogene und Wachstumsfaktoren induziert. Auch in Makrophagen, Monozyten, Endothelzellen, Chondrozyten und Osteoblasten sowie im entzündeten Synovialgewebe konnte eine erhöhte COX-2 Expression festgestellt werden.

Die Induktion dieser COX-2 führt letztlich zu einer überschießenden lokalen Produktion von Prostaglandinen, die dann für die typischen Entzündungssymptome wie Rötung, Erwärmung, Schwellung, Schmerz und gestörte Funktion verantwortlich sind. Diese durch verschiedene Faktoren hervorgerufene COX-2-Induktion kann durch Glukokortikoide und antiinflammatorische Zytokine gehemmt werden.

Diese Erkenntnisse führten 1994 zur Hypothese, dass eine selektive Blockade der COX-2 zur Schmerzreduktion und Entzündungshemmung führen könnte, ohne die durch COX-1 gesteuerten physiologischen Funktionen zu beeinträchtigen. Die selektive Hemmung der COX-2 müsste demnach zu Schmerz- und Entzündungshemmung führen ohne die unerwünschten Begleiterscheinungen der nicht selektiven COX-Hemmer. (Tabelle 1 und 2)

Nicht saure, antipyretische Analgetika

Paracetamol

Wirkung: Paracetamol wirkt schmerzstillend und fiebersenkend, hat jedoch keine entzündungshemmenden Eigenschaften. Indikation für Paracetamol sind banale Schmerzen geringer Intensität. Neben seiner peripheren Wirkung hemmt Paracetamol im Zentralnervensystem die Aktivität nozizeptiver Neurone. Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt.

In normaler Dosierung, fallweise verabreicht, ist Paracetamol gut verträglich. Eine Erhöhung der Dosis über die vom Hersteller empfohlene Tagesdosis von höchstens 6 x 500 mg ist nicht sinnvoll, da bei höherer Dosierung keine bessere Wirkung zu erwarten ist. Seit einiger Zeit gibt es auch eine intravenöse Form von Paracetamol. Die Anwendung erfolgt hauptsächlich zur postoperativen Schmerzbehandlung.

Nebenwirkungen: Hohe Einzeldosen (5–15 g) schädigen die Leber lebensbedrohlich über den Metaboliten N-Acetyl-Benzochinonimin. Bei bestehenden Leberschäden beziehungsweise bei Glutathionmangel können schon normale Tagesdosen zu Leberversagen führen. Bemerkenswert ist, dass Neugeborene und Säuglinge noch keine mischfunktionellen Oxidasen aufweisen und daher den giftigen Metaboliten nicht bilden können, wohl aber zur Glukuronidierung und Ausscheidung von Paracetamol geeignet sind. Paracetamol ist daher bei Kindern in jedem Lebensalter ein sehr sicheres Analgetikum.

Chronische Einnahme von Paracetamol kann wie Phenacetin zu Nierenschäden führen. Das relative Risiko für eine terminale Niereninsuffizienz ist bei Personen mit regelmäßigem Schmerzmittelkonsum signifikant höher als bei denen, die nie oder nur gelegentlich Schmerzmittel nehmen. Auch das relative Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung, für die Entwicklung einer Hypertonie und letztlich auch das Mortalitätsrisiko ist bei regelmäßigem Analgetikagebrauch erhöht. Gemeint sind hier die Analgetika der Gruppe Nicht-Opioide.

Kombinationen: Paracetamol verstärkt die Wirkung schwacher Opioide. Eine Kombination mit einem entzündungshemmenden Arzneimittel ist wegen der mangelnden eigenen entzündungshemmenden Wirkung sinnvoll. Mit einem NSAR allein erreicht man wohl die gleiche Wirkung.

Schwangerschaft: Für eine teratogene Wirkung von Paracetamol gibt es keine Hinweise. (Tabelle 3)

Metamizol

Wirkung: Metamizol wirkt gut analgetisch und antipyretisch, hat nur schwache antiphlogistische Eigenschaften, wird aber vor allem wegen seiner spasmolytischen Wirkung geschätzt. Auch für Metamizol ist der genaue Wirkungsmechanismus unbekannt. Metamizol ist gut wasserlöslich und daher injizierbar. Eine intravenöse Gabe von Metamizol sollte jedoch nur bei strenger Indikation vorgenommen werden. Die Applikation hat vorsichtig und langsam zu erfolgen, da sonst ein plötzlicher Blutdruckabfall zu einem, unter Umständen lebensbedrohlich verlaufenden, Schockzustand führen kann. Eine vernünftige Applikationsart ist die intravenöse Kurzinfusion über 30 Minuten.

Nebenwirkungen: In sehr seltenen Fällen kann Metamizol zu Agranulozytose führen. Diese ist aber nach Absetzen von Metamizol rasch reversibel. Nach oraler Gabe sind anaphylaktoide Reaktionen äußerst selten. Ansonsten ist Metamizol allgemein und vor allem gastrointestinal gut verträglich und daher als Nicht-Opioid-Analgetikum sehr geschätzt.

Kombinationen: Metamizol wird üblicherweise nicht mit anderen Analgetika kombiniert – gegen eine Kombination mit Opioiden bei chronischen Schmerzen ist nichts einzuwenden.

Schwangerschaft: Das Risiko einer fetalen und embryonalen Schädigung durch Metamizol wird als gering angesehen.

Saure antiphlogistische, antipyretische Analgetika (NSAR)

Die Vertreter dieser Arzneimittelgruppe sind die am häufigsten verordneten Analgetika, ja Arzneimittel überhaupt. Es ist vor allem die Kombination der Wirkungseigenschaften, die der analgetischen mit der antiphlogistischen Wirkung, die diese Arzneimittelgruppe so beliebt macht. Viele Schmerzbilder sind mit einem entzündlichen Geschehen verbunden. Es soll dabei aber nicht übersehen werden, dass die Nebenwirkungsrate gerade bei diesen Substanzen extrem hoch ist und daher bei der Anwendung dieser Präparate besondere Vorsicht geboten ist. In der Anwendungspraxis erscheint aber ein zu diesen Erkenntnissen durchaus konträres Bild: NSAR werden häufig, lange und oft in zu hohen Dosen bedenkenlos verordnet. Die Folge dieser Anwendungspraxis sind schwere Nebenwirkungen einerseits, bei nicht ausreichender Analgesie andererseits.

Die Empfehlung lautet daher: NSAR sollen im normalen Dosisbereich verwendet werden. Wenn dieser aber keine ausreichende Schmerzlinderung liefert, müssen andere Arzneimittel zusätzlich eingesetzt werden. Es ist oft außerordentlich sinnvoll, NSAR, die zur Enzündungshemmung unentbehrlich sind, mit mittelstarken Opioiden beziehunsgweise mit starken Opioiden zu kombinieren, um auch eine perfekte Schmerzfreiheit zu erreichen. Vernünftig ist es, bei diesem Vorgehen Arzneistoffe beziehunsgweise Arzneiformen gleicher Wirkungsdauer zu verwenden.

Im folgendem sollen die gemeinsamen Eigenschaften der NSAR besprochen werden. Danach wird auf spezifische Eigenschaften der einzelnen Substanzen eingegangen.

Eigenschaften der NSAR

Wirkungen: NSAR sind per definitionem analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch wirksam. Für alle drei Wirkungen wird als wichtigster Wirkungsmechanismus die Hemmung der Cyclooxygenase und in der Folge eine verminderte Prostaglandinbildung verantwortlich gemacht. Die Prostaglandine, vor allem Prostaglandin E2, sensibilisieren die Nozizeptoren im geschädigten Gewebe, ohne selbst Schmerz auszulösen. Eine Blockade der Prostaglandinsynthese führt zu einer peripheren und zentralen Schmerzhemmung.

In der Peripherie stehen die Hemmung der Sensibilisierung der Schmerzrezeptoren sowie die Entzündungshemmung im Vordergrund, im ZNS wird die synaptische Erregungsübertragung im nozizeptiven System gehemmt. Darüber hinaus haben NSAR eine Reihe anderer Wirkungen, deren Beteiligung an der antiphlogistisch-analgetischen Wirkung nicht genau bekannt ist. Seit man weiß, dass es für die Cyclooxygenase zwei Isoenzyme gibt, die Cyclooxygenase 1 (COX-1) und die Cyclooxygenase 2 (COX-2), wird dieser Beobachtung eine besondere Bedeutung beigemessen. Die „alten“ NSAR hemmen die COX-1 und die COX-2. Man erwartet, dass selektive COX-2-Inhibitoren bei guter analgetisch-antiphlogistischer Wirkung weniger Nebenwirkungen aufweisen als unselektive Cyclooxygenase-Hemmer. (Tabelle 4 und 5)

Nebenwirkungen: Die Nebenwirkungsinzidenz bei den NSAR ist hoch. Von allen Patienten, die mit NSAR behandelt werden, urgieren 30 Prozent subjektive Nebenwirkungen. Bei 40 Prozent davon können gastrointestinale Blutungen beziehungsweise Erosionen endoskopisch verifiziert werden. Aber auch bei 40 Prozent derer, die keine Nebenwirkungen angeben, können endoskopisch nachweisbare Schäden gefunden werden. Die wichtigsten Nebenwirkungen der NSAR sind also Schädigungen im Magen-Darm-Trakt (Blutungen, Erosionen, Ulcera) und bei Langzeitverwendung Schädigung der Nieren. Bei bereits geschädigter Niere ist die Dosis zu reduzieren.

Auch Nebenwirkungen in der Leber, der Haut, im Blut und im Knochenmark sind bekannt. Weiters nachgewiesen sind zentralnervöse Nebenwirkungen von der Sedierung bis zur Konfusion, Kopfschmerz, Nausea und Emesis, Sehstörungen, Tinnitus, Halluzinationen, Schweißausbrüche, Störungen der zentralen Atemsteuerung, eventuell Euphorie sowie Störungen der Geschmacksfunktion. Seltene allergisch-toxische Nebenwirkungen sind Arteriitis beziehungsweise Vaskulitis, Perikarditis und Myokarditis. Vor allem die intramuskuläre Gabe von NSAR ist wegen der Gefahr anaphylaktischer Reaktionen gefährlich.

Eine klare Unterscheidung verschiedener NSAR hinsichtlich ihrer Nebenwirkungsinzidenz ist problematisch. Es sieht zwar so aus, als ob NSAR mit einer kurzen Halbwertszeit weniger Nebenwirkungen hätten als solche mit langer Halbwertszeit, ein exakter Vergleich scheitert aber an der Schwierigkeit, äquipotente Dosen der verschiedenen Vertreter gegeneinander zu prüfen. Oft stellt sich heraus, dass eine geringere Nebenwirkungsinzidenz auch mit einer geringeren Wirkung der geprüften Dosis einhergeht.

Kombinationen: Aufgrund der relativ geringen analgetischen Potenz der NSAR ist es vernünftig, diese mit schwachen oder starken Opioiden zu kombinieren. Da die optimale antiphlogistische Wirkung bereits mit der normal empfohlenen Dosis erreicht wird, sollte nicht versucht werden, die analgetische Wirkung durch Dosissteigerung zu erhöhen. Eine Dosissteigerung bringt unweigerlich auch vermehrte Nebenwirkungen dieser ohnehin nebenwirkungsreichen Arzneimittel mit sich.

Opioide in Kombination dagegen haben den Vorteil der Verbesserung der analgetischen Wirkung einerseits, verbunden mit einem Mangel an Organtoxizität andererseits. Da die Opioide einen anderen Angriffspunkt haben, verbessern sie also die Wirkung der NSAR ohne ihre spezifischen Nebenwirkungen zu verstärken.Die spezifischen Nebenwirkungen der Opioide sind hingegen leicht erkennbar, rein funktioneller Natur und durch Auswahl des richtigen Opioids vermeidbar.

Absolut unsinnig ist die Kombination von zwei NSAR, da es dabei nicht zu einer Wirkungsverstärkung, wohl aber zu einer Anhäufung von Nebenwirkungen kommen muss. Gefährlich kann eine Kombination mit Glukokortikoiden enden, da sich das ulzerogene Potential der NSAR durch Glukokortikoide extrem verstärkt.

Schwangerschaft und Stillzeit: NSAR sind in niedrigen Konzentrationen nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft verwendbar, hohe Konzentrationen sind ab der 36. Woche kontraindiziert. Prostaglandine sind für die Offenhaltung des Ductus Botalli mitverantwortlich. Eine iatrogene Prostaglandin-Synthesehemmung führt zum vorzeitigen Verschluss des Ductus Botalli.

Da die NSAR auch das uterotrope Prostaglandinsystem beeinflussen, stören sie die normale Geburts- und Nachgeburtsphase. Es kann zu einer Verlängerung der Geburtsphase und zu einer Erhöhung der Nachgeburtshämorrhagiegefahr kommen. In der Stillzeit ist Ibuprofen Mittel der Wahl. Bei gelegentlicher Einnahme zulässig erscheint Diclofenac. Nicht zu empfehlen sind Naproxen, Indometacin, Mefenaminsäure und Piroxicam.

Acetylsalicylsäure

Wirkungen: Acetylsalicylsäure (ASS) hemmt eine Reihe zellulärer Prozesse, von denen die Hemmung des Arachidonsäuremetabolismus auf der Stufe der Cyclooxygenase die bekannteste und wohl auch die bedeutendste Wirkung ist. Die hemmende Wirkung der ASS auf die Isoenzyme der Cyclooxygenase, COX-1 und COX-2, ist etwa gleich ausgeprägt. Darüber hinaus steigert ASS den Sauerstoffverbrauch der Zelle durch Enthemmung der oxidativen Phosphorylierung.

Das dabei vermehrt gebildete CO2 stimuliert die Atmung. Bekannt sind ferner eine Reihe weiterer Wirkungen auf den Metabolismus der Zelle. Die analgetische, antiphlogistische, antipyretische und Thrombozyten-aggregationshemmende Wirkung von ASS wird auf die Hemmung der Cyclooxygenase zurückgeführt.

ASS bewirkt eine Acetylierung des Enzyms und hebt dadurch irreversibel die katalytische Aktivität des Enzyms auf. Thrombozyten verlieren dadurch für ihre gesamte Lebensdauer von acht bis zehn Tagen die Fähigkeit zur Aggregation, da sie keine Zellen sind und die Cyclooxygenase nicht nachbilden können. Für die Hemmung der Cyclooxygenase in Thrombozyten reichen etwa 30 bis 100 mg / Tag aus, während für die analgetisch-antiphlogistische Wirkung 500 bis 1500 mg nötig sind.

Indikationen für ASS sind kurz dauernde, mäßig starke, schmerzhafte Entzündungen. Im hohen Dosisbereich und bei Dauermedikation treten Nebenwirkungen in deutlich höherer Inzidenz auf, als unter anderen NSAR.

Nebenwirkungen: Die bekanntesten Nebenwirkungen von ASS sind Mikroblutungen sowie, bei höheren Dosen und prädisponierten Personen, Ulcera im Gastrointestinaltrakt. Mikroblutungen sind oft schmerzlos und können, wenn unbemerkt, zu Eisenmangelanämie führen. ASS kann ferner epigastrische Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen und Appetitlosigkeit sowie erosive Gastritis hervorrufen. Eine dosisabhängige Leberschädigung ist möglich und an erhöhten Leberenzymen im Plasma erkennbar. Deshalb sind chronische Lebererkrankungen eine Kontraindikation für ASS.

ASS verursacht Salz- und Wasserretention sowie eine Verminderung der Nierenfunktion bei Patienten mit angeborenem Herzfehler, Nierenerkrankungen oder Hypovolämie. Die als „Analgetika-Niere“ bezeichnete Nierenschädigung, die Papillennekrose und interstitielle Nephritis werden weniger auf ASS allein als auf ASS in analgetischen Mischpräparaten zurückgeführt. Beim so genannten Aspirinasthma liegt keine echte allergische Reaktion als Ursache von Bronchospasmus und Schleimsekretion vor. Es wird angenommen, dass durch Hemmung der Prostaglandinsynthese eine vermehrte Bildung von Leukotrienen erfolgt, die Bronchokonstriktion und Schleimsekretion auslösen können.

Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen dem Auftreten des Reye-Syndroms und der Einnahme von ASS ist umstritten. Die unerwünschten Wirkungen bei hohen bis toxischen Dosen sind Ohrensausen, vermindertes Hörvermögen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen und starke gastrointestinale Blutungen. Weitere Symptome können Schwitzen, Durchfall und Hyperventilation sein.

Schwangerschaft und Stillzeit: Eine teratogene Wirkung hoher Dosen von Acetylsalicylsäure ist nicht auszuschließen, wenngleich es beim Menschen keinen Beweis für diese Möglichkeit gibt. Gesichert ist jedenfalls eine rasche Plazentapassage. Bei pränataler Anwendung kann es zu erhöhter Blutungsneigung beim Neugeborenen (Gehirnblutungen, Nabelschnurblutungen) kommen.

Arylessigsäurederivate

Diclofenac ist eines der am häufigsten verwendeten NSAR. Es wird rasch und gut resorbiert, weist eine hohe Eiweißbindung auf und wird schnell metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 1,5 Stunden, die Ausscheidung erfolgt renal und biliär. Die Dosierung beträgt bis zu 3 x 50 mg täglich beziehungsweise bei retardierten Formen bis zu 2 x 100 mg täglich. Indiziert ist Diclofenac bei allen akuten und chronischen entzündlichen Erkrankungen. Die Nebenwirkungen betreffen vor allem den Verdauungstrakt, Niere und Leber sowie das Zentralnervensystem. Bei chronischer Anwendung sind regelmäßige Kontrollen angezeigt.

Arylpropionsäuren

Ibuprofen: Zu den oft und in zunehmendem Maße eingesetzten Verbindungen, sowohl als Analgetikum als auch als Antirheumatikum, gehört Ibuprofen. Es wird rasch resorbiert, die Halbwertszeit beträgt etwa ein bis zwei Stunden. Zur Erreichung eines antiphlogistischen Effekts muss Ibuprofen wie Acetylsalicylsäure höher dosiert werden als bei der Behandlung von Schmerzen. Die Einzeldosis beträgt als Analgetikum 200-400 mg, die Tagesdosis als Antirheumatikum 800-2400 mg. Es gehört zu den NSAR mit der geringsten Nebenwirkungsrate.

Dexibuprofen ist das pharmakologisch wirksame S(+)-Enantiomer aus dem Ibuprofen-Razemat. Dexibuprofen unterliegt keiner metabolischen Inversion zu R(–)-Ibuprofen, ein Umstand, der Dexibuprofen als stabilen und reinen Arzneistoff auszeichnet. Hier liegt auch der wesentliche Unterschied zum Razemat, dessen R(-)Enantiomer sich mit individuell sehr unterschiedlicher Geschwindigkeit in seinen chiralen Antipoden umwandelt. Die Resorption von Dexibuprofen ist rasch und vollständig, die Eliminationshalbwertszeit beträgt zwei Stunden, wobei das rasche Absinken der Blutkonzentration während der Elimination nicht die Konzentration von Dexibuprofen in Zielorganen wiederspiegelt, wo diese sehr lange unverändert bleibt – ein Umstand, der zur Wirkungsverlängerung beiträgt.

Hinsichtlich Wirkungsstärke liegt Dexibuprofen zwischen Acetylsalicylsäure (schwächer) und Diclofenac (stärker). Ein Teil der analgetischen Wirkung von Dexibuprofen ist mit der antiphlogistischen Wirkung und damit mit der Hemmung der Cyclooxygenase verknüpft. Ein Teil der analgetischen Wirkung ist mit zentral wirksamen Mechanismen erklärbar. Die Einzeldosis beträgt 200–400 mg. Die Tagesdosis als Antirheumatikum soll 1200 mg nicht überschreiten. Dexibuprofen ist im allgemeinen gut verträglich und Nebenwirkungen treten sehr selten auf.

Naproxen wird vollständig resorbiert, hat ebenfalls eine hohe Eiweißbindung und weist zum Unterschied von Ibuprofen eine erheblich längere Plasmahalbwertszeit auf. Es wird hauptsächlich bei chronisch entzündlichen Gelenkserkrankungen und anderen entzündlichen rheumatischen Erkrankungen eingesetzt.

Heterocyclische Ketoenolsäuren

Meloxicam ist ein NSAR, das bei niedriger Dosierung (7,5 mg) bevorzugt die COX-2 hemmt und dementsprechend eine geringere Nebenwirkungsrate aufweist als andere NSAR. Die wirksame antirheumatische Dosis beträgt jedoch 15 mg, ein Dosisbereich in dem ebenfalls die COX-1 gehemmt wird, d. h. das Konzept des selektiven COX-2-Hemmers ist hier nicht mehr erfüllt.

Zum Unterschied zu den selektiven COX-2-Hemmern hemmt Meloxicam dosisabhängig die Thromboxanbildung, wenngleich ein Effekt auf die Plättchenaggregation und die Blutungszeit beim Menschen nicht nachweisbar ist. Die in klinischen Studien nachgewiesene, bessere Magenverträglichkeit einerseits und die genannte, dosisabhängige Hemmung der Thromboxanbildung stellen Meloxicam als durchaus interessante Substanz zwischen die klassichen NSAR und die selektiven COX-2-Hemmer.

Lornoxicam: Die orale Bioverfügbarkeit von Lornoxicam beträgt 90 Prozent und maximale Blutspiegel werden nach etwa zwei Stunden erreicht. Von allen Oxicamen hat es mit vier Stunden die kürzeste Eliminationshalbwertszeit, die bei älteren Patienten etwas zunimmt. Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion haben kaum Einfluss auf die Pharmakokinetik. Die Wirksamkeit von Lornoxicam ist in klinischen Studien bei chronischer Polyarthritis, bei Osteoarthritis (Arthrose) und bei „low back pain“ gegen Diclofenac untersucht und zeigt bei einer Dosierung von 8 mg beziehungsweise 12 mg pro Tag die gleiche Wirkung wie 150 mg Diclofenac. Von allen NSAR ist Lornoxicam das potenteste und zeigt ein für NSAR typisches Nebenwirkungsprofil.

Auf eine vollständige Besprechung aller im Handel befindlichen NSAR wird hier verzichtet. Es gibt nach wie vor keine Richtlinien, welches NSAR bei welcher Krankheit oder bei welchem Krankheitsbild zu bevorzugen ist. Zu beachten ist, dass NSAR mit kurzer Halbwertszeit bei kurz dauernden oder nur intermittierend auftretenden Schmerzen indiziert sind, während für chronische Leiden mit permanentem Schmerz solche mit langer Halbwertszeit zu bevorzugen sind. In jedem Fall ist die hohe Nebenwirkungsrate dieser Arzneimittelgruppe zu beachten und sind entsprechende Kontrollen vorzunehmen.

Selektive COX-2-Inhibitoren

Die selektiven COX-2-Hemmer Celecoxib, Etoricoxib und Parecoxib müssen definitionsgemäß der Arzneimittelgruppe der NSAR zugeordnet werden, da sie keine Steroide sind und entzündungshemmend wirken. Die selektiven COX-2-Inhibitoren werden als Coxibe bezeichnet, wobei das kein gemeinsames Strukturmerkmal, sondern eine gemeinsame Eigenschaft bedeutet. Celecoxib und Parecoxib sind Diaryl-substituierte Heterozyklen mit einer Sulfonamidgruppe während Etoricoxib ein Methylsulfon ist, das keine Kreuzreaktion mit Sulfonamiden aufweist.

Die Coxibe zeigen in kontrollierten Phase-III-Zulassungsstudien ein verbessertes gastrointestinales Sicherheitsprofil im Vergleich zu den konventionellen NSAR und haben keinen Einfluss auf die Plättchenaggregation. Gemäß der Klassifikation nach Lipski und Mitarbeitern handelt es sich bei den Substanzen um selektive COX-2-Inhibitoren, die auch bei maximaler therapeutischer Dosierung keine klinisch relevante Hemmung der COX-1 bewirken. (Tabelle 6)

Celecoxib ist ein Diaryl-substituiertes Pyrazolderivat mit dem Merkmal eines Sulfonamids. Die empfohlenen Tagesdosen betragen einmal 200 mg oder zweimal 100 mg zur Therapie von Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen (aktivierte Arthrosen) oder 200–400 mg aufgeteilt in zwei Einzeldosen bei rheumatoider Arthritis. In klinischen Studien wurden auch Dosierungen mit bis zu 800 mg Celecoxib pro Tag getestet.

Zur Schmerzbehandlung nach Zahnextraktionen waren 100 beziehungsweise 400 mg Celecoxib vergleichbar wirksam wie 650 mg Acetylsalicylsäure und signifikant besser als Placebo. Zu Behandlung der Osteoarthrose beziehungsweise rheumatoiden Arthritis wurden Dosen von 100–400 beziehungsweise 200–800 mg pro Tag appliziert und waren genauso gut wirksam wie 1000 mg Naproxen täglich, 150 mg Diclofenac täglich beziehungsweise 2400 mg Ibuprofen täglich.

Etoricoxib wird bei degenerativen und entzündlichen Gelenkserkrankungen (Arthrose und rheumatoide Arthritis), Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) sowie bei Schmerzen und Entzündungszeichen bei akuter Gichtarthritis angewendet. Da Etoricoxib keinen Einfluss auf die COX-1 hat, wäre es bei postoperativen Schmerzzuständen, bei denen eine ungestörte Blutgerinnung gewünscht ist, zu empfehlen, jedoch gibt es keine behördliche Zulassung für diese Indikation.

Parecoxib: Ein injizierbarer COX-2-Hemmer ist Parecoxib. Die Hauptindikation für Parecoxib ist die parenterale, postoperative Schmerzbehandlung mit dem Vorteil, dass die Plättchenaggregation nicht beeinflusst wird. Klinische Erfahrungen liegen für zahnchirurgische Operationen, orthopädische und gynäkologische Operationen, sowie nach koronaren Bypass-Operationen vor. Die Dosis soll 40 mg betragen, Nachdosierungen bis 80 mg pro Tag werden empfohlen.

Nebenwirkungen: Für alle COX-2-Hemmer werden als häufige Nebenwirkungen (> 1 %) periphere Ödeme und Flüssigkeitsretention, gastrointestinale Beschwerden wie Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Schwindel und Hautausschlag genannt. Für Celecoxib spezifisch sind als häufige Nebenwirkung Infektionen der oberen Atemwege wie Pharingitis, Rhinitis und Sinusitis zu nennen.

Qualitativ betrachtet treten diese Nebenwirkungen auch bei den klassischen NSAR auf. Der Unterschied zu diesen ist wohl in der besseren Magenverträglichkeit der COX-2-Hemmer zu suchen. Die Inzidenz ernster Komplikationen, d. h. die Rate pro 100 Patientenjahren (POB’s, also Perforation, Obstruktion und Blutung), beträgt für Celecoxib bei 400 mg 0,73 und für Meloxicam 15 mg 0,62; zum Vergleich beträgt sie für Diclofenac 100 mg 1,72, für Naproxen 750 mg 1,29 und für Ibuprofen 800 mg 0,98.

Wechselwirkungen: Für alle Coxibe gilt, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Coumarinen die Blutungszeit engmaschig überwacht werden muss. Wie für andere NSAR gilt auch für die Coxibe, dass sie die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva reduzieren können und in Kombination mit ACE-Hemmern das Risiko für eine akute Niereninsuffizienz erhöhen. Über Hemmung des Enzyms CYP-2D6 kommt es unter Celecoxib zur Erhöhung der Blutspiegel von Antidepressiva (tricyclische und SSRIs), Neuroleptika und Antiarrhythmika.

Bei einer gleichzeitigen Gabe von Fluconazol muss Celecoxib niedriger dosiert werden. Bei gleichzeitiger Gabe von CYP-2C9 Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin und Barbituraten wird der Plasmaspiegel von Celecoxib erniedrigt. Da Rofecoxib die intestinale CYP-3A4 Aktivität beeinflusst, sollte bei Arzneimitteln, die über dieses System metabolisiert werden, entsprechende Vorsicht walten.

Für alle COX-2-Hemmer gilt, dass niedrig dosierte Acetylsalicylsäure zur Thrombozytenaggregationshemmung kombiniert werden kann. Der Vorteil der selektiven COX-2-Hemmung geht bei dieser Kombination jedoch verloren. Zudem muss in dieser Kombination bei bestehendem Ulkusrisiko ein Protonenpumpenhemmer dazugegeben werden, was die Wirtschaftlichkeit einer derartigen Therapie in Frage stellt.

Literatur beim Verfasser

Korrespondenz: Prof. Mag. Dr. Eckhard Beubler Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie der Medizinischen Universität Graz Universitätsplatz 4 8010 Graz Tel.: +43 (316) 380-4305 Fax: +43 (316) 380-9645 E-Mail:

1 Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie der Medizinischen Universität Graz

Tabelle 1 NSAR, die gleichmäßig COX-1 und COX-2 hemmen und selektive COX-2-Inhibitoren
Die wichtigsten klassischen nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) die relativ gleichmäßig COX-1 und COX-2 hemmen
Substanzklasse Vertreter
Salicylsäure-Derivate Acetylsalicylsäure
Essigsäure-Derivate Diclofenac
  Acemetacin
  Indometacin
Propionsäure-Derivate Dexibuprofen
  Ibuprofen
  Naproxen
  Ketoprofen
Fenamate Mefenaminsäure
Oxicame Meloxicam
  Lornoxicam
  Piroxicam
Selektive COX-2-Inhibitoren sind
Coxibe Celecoxib
  Etoricoxib
  Parecoxib
Tabelle 2 Relative Potenz einiger klassischer NSAR und der COX-2-Hemmer hinsichtlich ihrer COX-1- und COX-2-Hemmungen in vitro im humanen Vollblutassay
SubstanzCOX-1/COX-2 IC50-Verhältnis
Ibuprofen 0,50
Naproxen 0,56
Indometacin 1,90
Meloxicam 11,161
Diclofenac 18,901
Celecoxib > 1002
Etoricoxib > 2002
1 Bevorzugte (präferenzielle) Hemmung der COX-2
2 Selektive (spezifische) Hemmung der COX-2
Ist das COX-1/COX-2-IC50-Verhältnis kleiner als 1, wird präferenziell die COX-1gehemmt, ist das Verhältnis größer als 1 liegt eine vergleichsweise stärkere COX-2 Hemmung vor.
Modifiziert nach: Brune und Hinz 2004
Tabelle 3 Dosierungen der nichtsauren antipyretischen Analgetika
FreinameEinzeldosis1 Dosisintervall (h)t½ (h)
Aniline
Paracetamol 500 – 1.000 mg 4 – 6 2
Pyrazole
Metamizol 500 – 1.000 mg 4 – 6 0,25
1 weitere Dosissteigerung bei Fortdauer der Schmerzen nicht sinnvoll, für Paracetamol gilt womöglich nicht über 2000 mg/Tag
Tabelle 4 Dosierungen wichtiger saurer antiphlogistischer antipyretischer Analgetika (I)
FreinameEinzeldosis1 Dosisintervall (h)t½ (h)
Salicylate
Acetylsalicylsäure 500 – 1.000 mg 4 – 6 0,25
Arylessigsäuren
Diclofenac 50 – 100 mg 6 – 8 1,5
Indometacin 25 – 50 mg 8 3 – 11
Arylpropionsäuren
Dexibuprofen 200 – 400 mg 6 – 8 1 – 2
Ibuprofen 400 – 600 mg 6 – 8 1 – 2
Naproxen 250 – 500 mg 8 – 12 14
Ketoprofen 50 – 100 mg 8 – 12 1 – 2 (-6)
1 weitere Dosissteigerung bei Fortdauer der Schmerzen nicht sinnvoll
Tabelle 5 Dosierungen wichtiger saurer antiphlogistischer antipyretischer Analgetika (II)
FreinameEinzeldosis1 Dosisintervall (h)t½ (h)
Anthranilsäuren
Mefenaminsäure 250 – 500 mg 6 – 8 2
Heterozyklische Ketoenolsäuren
Meloxicam 7,5 – 15 mg 24 20
Lornoxicam 4 – 8 mg 8 – 12 3 – 4
Piroxicam 20 – 40 mg 24 35
Tenoxicam 20 mg 24 60
Sulfonanilid (nicht sauer)
Nimesulid 100 mg 12 2
1 weitere Dosissteigerung bei Fortdauer der Schmerzen nicht sinnvoll
Tabelle 6 Dosierungen der selektiven COX-2-Hemmer
FreinameEinzeldosis1 Dosisintervall (h)t½ (h)
Celecoxib 100 – 200 mg 12 8 – 12
Parecoxib 20 – 40 mg 6 – 12 8
Etoricoxib 60 – 120 mg 24 24
1 weitere Dosissteigerung bei Fortdauer der Schmerzen nicht sinnvoll

E. Beubler1, rheuma plus 4/2010

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