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Abb. 1: Erhöhte Knochendichte in CCR2-defizienten Mäusen.

Abb. 2: Resorptionsfelder von Osteoklasten sind in der CCR2-defizienten Maus verringert.

Foto: Privat

Dr. Nikolaus B. Binder Klinische Abteilung für Rheumatologie, Medizinische Universität Wien

 
Innere Medizin 14. Juli 2009

Neuer Pathomechanismus der Osteoporose identifiziert

Österreichische Studie „Estrogen-dependent and C-C chemokine receptor-2-dependent pathways determine osteoclast behavior in osteoporosis“ in Top-Journal publiziert.

Der Wiener Forschungsgruppe an der Klinischen Abteilung für Rheumatologie an der Medizinischen Universität Wien um Prof. Dr. Kurt Redlich ist es gelungen, einen bislang unbekannten Mechanismus in der Pathogenese der Osteoporose zu identifizieren, der in Zukunft auch einen interessanten Ansatzpunkt für neue Therapien darstellen kann. Diese aktuellen Erkenntnisse wurden von einem der höchsten internationalen wissenschaftlichen Journale – Nature Medicine – zur Publikation angenommen, und eine Abbildung aus dieser Arbeit1 sogar als Titelblatt für die Ausgabe der Zeitschrift ausgewählt. rheuma plus gratuliert der gesamten Arbeitsgruppe und insbesondere dem Erstautor, Dr. Nikolaus Binder, der für rheuma plus eine Zusammenfassung der Ergebnisse zur Verfügung stellt. (Marcus Köller)

Knochen sind hochaktive, einem ständigen Umbauprozess unterworfene Gewebe. Osteoblasten bilden neuen Knochen, Osteoklasten bauen diesen wieder ab. Das Verständnis der molekularen Mechanismen, die das Gleichgewicht von Knochenauf- und -abbau regulieren, ist Voraussetzung zur Entwicklung neuer Therapien zur Behandlung der durch vermehrten Knochenabbau charakterisierten Osteoporose. Dieser kommt auf Grund ihrer hohen Prävalenz und der dadurch hohen Behandlungskosten große Bedeutung für jedes Gesundheitssystem zu.

In der in Nature Medicine publizierten Arbeit konnten wir zeigen, dass ein Chemokinrezeptor der Klasse C-C (sogenannter CCR2) in der Regulierung der Knochenhomöostase eine essenzielle Rolle spielt. CCR2-gendefiziente Mäuse zeigten nämlich nicht nur eine erhöhte Knochendichte, sondern auch eine erhöhte Stabilität (Abb. 1).

Dieser Knochenphänotyp wird durch einen Defekt in der Entstehung von Osteoklasten verursacht. Ohne CCR2 war Anzahl und Größe der Osteoklasten sowie deren Funktion vermindert.

Als Ursache fand sich, dass die Aktivierung von CCR2 durch Chemokine, wie dem monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), zu einer verstärkten Expression von receptor activator of NFκB (RANK) auf der Oberfläche von Osteoklastenvorläuferzellen führt.

Verantwortlich dafür ist die Aktivierung der Signalkaskaden NFκB und ERK1/2, nicht aber p38 MAPK oder JNK. Die gesteigerte Expression von RANK auf Osteoklastenvorläuferzellen macht diese sensitiver für RANK-Ligand und führt so zu einer erhöhten Osteoklastenanzahl und -funktion (Abb. 2).

In ovariektomierten Mäusen, einem Model der postmenopausalen Osteoporose, kam es zu einer vermehrten Expression von CCR2 auf Vorläuferzellen der Osteoklasten. Die damit verbundene Erhöhung der RANK-Oberflächenexpression steigerte das osteoklastogene Potenzial dieser Vorläuferzellen. Demzufolge waren CCR2-gendefiziente Mäuse von dem durch Osteoporose verursachten Knochenverlust geschützt. Vor diesem Hintergrund könnte der CCR2 in Zukunft einen neuen therapeutischen Ansatzpunkt darstellen.

1 Estrogen-dependent and C-C chemokine receptor-2-dependent pathways determine osteoclast behavior in osteoporosis. Binder NB, Niederreiter B, Hoffmann O, Stange R, Pap T, Stulnig TM, Mack M, Erben RG, Smolen JS, Redlich K Nature Medicine 2009, Apr;15(4):417–24.

Dr. Nikolaus B. Binder, Wien, rheuma plus 2/2009

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