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Prävention mit Diabetes-Medikament

Die Rolle von Metformin bei Patientinnen mit Polyzystischem Ovarsyndrom.

Als vielversprechend gilt die Substanz Metformin. Sie wird bereits heute bei Patientinnen mit Polyzystischem Ovarsyndrom häufig eingesetzt. In Zukunft könnte die Substanz eine noch bedeutendere Rolle im Sinne von Vorbeugung von Krankheiten bekommen.

Das polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) ist eine der häufigsten Endokrinopathien bei Frauen im reproduktiven Alter mit einer Inzidenz von bis zu zehn Prozent. Hauptcharakteristika sind die Hyperandrogenämie mit daraus resultierenden Symptomen wie Hirsutismus, Akne, Anovulation und daher Subfertilität, das Vorliegen von polyzystischen Eierstöcken im Ultraschall und, in etwa 40 Prozent der Fälle, Insulinresistenz und Hyperinsulinämie.

Die Insulinresistenz kann über mehrere Wege zur Entstehung einer Hyperandrogenämie führen. Durch direkte Wirkungen auf Hypophyse und Ovarien leistet das Insulin einen Beitrag zu den hormonellen Veränderungen im Sinne einer Erhöhung von Luteinisierendem Hormon und Androgenen. Insulin wirkt auch auf das Fettgewebe und die Nebennieren sowie auf die Leber, was auf direktem oder indirektem Weg ebenfalls zur Hyperandrogenämie führt.

Beachtet man diese pathophysiologischen Mechanismen, ist der Einsatz von Metformin, einem Biguanid und Insulin-Sentisizer, ein logischer Schritt. Metformin ist das älteste und damit am besten untersuchte orale Antidiabetikum. Es beeinflusst die hepatische Glukosefreisetzung wie auch den Insulin-mediierten Glucoseverbrauch in peripheren Geweben. Weiters vermindert es die Serumkonzentrationen von freien Fettsäuren, wodurch geringere Mengen an Substraten für die Glukoneogenese anfallen. Es verbessert die Insulinsensitivität und reduziert die Insulinspiegel im Serum, indem es die periphere Glucoseverwendung steigert. Außerdem scheint es verschiedene Effekte außerhalb des Insulin-Glukose-Metabolismus auszuüben, vor allem auf Endothelien: Metformin fördert die Aktivierung der endothelialen NO-Synthase, vermindert die mitochondriale Respiration und führt zu einer reduzierten Expression von Genen, die proinflammatorische Moleküle kodieren. Aufgrund dieser Wirkungen wird angenommen, dass Metformin inflammatorische Prozesse und oxidativen Stress reduziert.

Wiederherstellung des Zyklus

Bei anovulatorischen Frauen mit PCOS werden üblicherweise entweder 3x täglich 500 mg oder 2x täglich 850 mg verabreicht. In den ersten zwei bis drei Wochen wird die Metformindosis dabei bedächtig gesteigert, um gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Blähungen oder Diarrhoe, die in fünf bis zehn Prozent der Fälle beschrieben werden, vorzubeugen. Über die oben beschriebenen Wirkmechanismen kann es bei alleiniger Metformintherapie zu einer Wiederherstellung von ovulatorischen Zyklen, einer Reduktion der Androgenspiegel und einer Erhöhung der Glucosetoleranz kommen. Außerdem kann Metformin zu einem Gewichtsverlust beitragen und führt zu einer Senkung der LDL-Spiegel. Insgesamt führt eine alleinige Metformintherapie bei 50 bis 60 Prozent der PCOS-Patientinnen zum Erfolg, wobei vor allem Frauen mit einem Body Mass Index (BMI) < 35 kg/m2, erhöhter Insulinresistenz, niedrigeren Androgenspiegeln und weniger „schweren“ Zyklusunregelmäßigkeiten (z. B. Oligomenorrhoe statt Amenorrhoe) gut auf die Medikation reagieren.

Vorbeugung von Typ-2-Diabetes

Vergleicht man bei anovulatorischen PCOS-Patientinnen mit Kinderwunsch den Erfolg zwischen Metformin und der Clomifenstimulation, ist die Clomifenstimulation sowohl in Bezug auf Ovulations- als auch auf Schwangerschafts- und Lebendgeburtenraten deutlich effektiver. Daher bleibt die Clomifenstimulation die Therapie der ersten Wahl bei diesen Patientinnen. Mehrere Studien haben außerdem gezeigt, dass die zusätzliche Verabreichung von Metformin zu einer Clomifenstimulation bei anovulatorischen PCOS-Patientinnen nicht zu einer Verbesserung der Schwangerschafts- und Lebendgeburtenraten führt. Nichtsdestotrotz könnte die gemeinsame Verabreichung in Zukunft eine Rolle als vielversprechende Standardtherapie spielen, da Metformin zu einer Reihe an positiven kardiovaskulären und metabolischen Effekten führt, die zu einer Verringerung des zukünftigen kardiovaskulären Risikos und des Risikos, an Diabetes mellitus Typ 2 zu erkranken, beitragen könnten. Unter diese Effekte fallen die Reduktion des BMI, die Verminderung verschiedener Serum-Lipid-Spiegel, vor allem LDL-Cholesterin, aber auch die Reduktion von diversen atherosklerotischen und inflammatorischen Surrogatparametern.

Kontrazeption mit Metformin?

Im Hinblick auf diese präventivmedizinischen Aspekte ist es auch vorstellbar, dass Metformin in Zukunft zu einer hormonellen Kontrazeption bei PCOS-Patientinnen eingesetzt werden könnte. Unter anderem kann die zusätzliche Gabe von Metformin zur oralen Kontrazeption zu einem verbesserten Blutdruckprofil führen, wie auch zu einer deutlicheren Verminderung der Hyperandrogenämie.

Nicht zuletzt wird auch diskutiert, dass Metformin zu einer Verminderung des Risikos, dass PCOS-Patientinnen während einer Schwangerschaft Gestationsdiabetes entwickeln, führen könnte. Ebenso gibt es Daten, die zeigen, dass auch die Rate an Frühaborten durch Metformin reduziert werden könnte. Ein weiterer positiver Effekt bei PCOS-Patientinnen ist die Reduktion der Rate an ovariellem Hyperstimulationssyndrom nach IVF-Stimulation.

Insgesamt ist Metformin eine vielversprechende Substanz, die bereits breitflächig bei PCOS-Patientinnen zum Einsatz kommt und der in Zukunft eine noch tragendere Rolle zukommen könnte. Speziell die präventivmedizinischen Aspekte im Hinblick auf die Vermeidung von kardiovaskulären und metabolischen Langzeiterkrankungen im weiteren Lebensverlauf nach abgeschlossener Familienplanung werden in das Zentrum des Interesses bei der PCOS-spezifischen Therapie rücken.

 

Weiterführende Literatur:

1 Diamanti-Kandarakis E, Economou F, Palimeri S, Christakou C. Metformin in polycystic ovary syndrome. Ann N Y Acad Sci. 2010;1205:192-8.

2 Nieuwenhuis-Ruifrok AE, Kuchenbecker WK, Hoek A, Middleton P, Norman RJ. Insulin sensitizing drugs for weight loss in women of reproductive age who are overweight or obese: systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2009;15:57-68.

3 Katsiki N, Hatzitolios AI. Insulin-sensitizing agents in the treatment of polycystic ovary syndrome: an update. Curr Opin Obstet Gynecol. 2010;22:466-76.

4 Mathur R, Alexander CJ, Yano J, Trivax B, Azziz R. Use of metformin in polycystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2008;199:596-609.

5 Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE, Andriolo RB, Freitas V. Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2009 15:CD006105.

 

Dr. Johannes Ott ist an der Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, MedUni Wien, tätig.

Von J. Ott , Ärzte Woche 26 /2011

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