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Pulmologie 15. Juni 2010

Wie die Mutter so das Kind?

Asthma bronchiale: Wie sich pränatale Einflüsse auf die Immunentwicklung im Kindesalter auswirken.

Insbesondere bei Kindern und Jugendlichen wurde in den letzten Jahrzehnten ein deutlicher Anstieg des Asthma bronchiale beobachtet. Sowohl dessen Entstehung als auch Zunahme sind vermutlich auf eine vielschichtige Interaktion zwischen Genen und Umweltfaktoren und deren Auswirkungen auf die Immunregulation zurückzuführen. Auch epigenetische und genetische Faktoren scheinen eine wichtige Rolle zu spielen.

Aus den komplexen Einflüssen auf die frühe Immunentwicklung des Kindes resultieren unterschiedliche Ausprägungen: Es kann zur Entwicklung einer allergischen Atemwegserkrankung kommen, es kann sich eine transiente Form mit Pfeifen über einige Jahre ausbilden oder das Kind kann vor der Entwicklung eines Asthma bronchiale geschützt sein. Diese Einflüsse können pränatal beginnen und bereits zu diesem Zeitpunkt für die spätere Immun- bzw. Krankheitsentwicklung ausschlaggebend sein.

Entstehung und Protektion der Allergie

Grundsätzlich sind genetische sowie vermutlich auch epigenetische Faktoren für die Entwicklung eines Asthma bronchiale im Kindesalter relevant, sie könnten bereits früh eine wichtige Rolle in der Immunentwicklung spielen.

Die eindeutigsten Ergebnisse zur Umweltexposition stammen derzeit von epidemiologischen Studien. Sie zeigen, dass die Exposition von Schwangeren an eine Umgebung , die reich an mikrobiellen Substanzen (z. B. Bauernhof) ist, das Risiko der Nachkommen, an Asthma, Heuschnupfen und Atopie zu erkranken, deutlich reduziert.

Während bereits seit längerer Zeit bekannt ist, dass Immunzellen des Nabelschnurbluts durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, die intrauterin auf das Immunsystem des Kindes wirken, ist die immunologische Regulation durch mikrobielle Substanzen noch nicht gut verstanden.

Grundsätzlich werden verschiedene Wege der intrauterinen Immunregulation diskutiert: Zum einen könnte eine Exposition fetaler Zellen zu Allergenen eine Rolle spielen. Diese ist aufgrund des Allergentransfers über das Fruchtwasser oder über das Plazentagewebe bereits ab der 20. SSW (Schwangerschaftswoche) möglich. Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen intrauteriner Allergenexposition und Immunantwort der Nabelschnurblutzellen scheint jedoch nicht vorzuliegen, was möglicherweise mit eine Akkumulation von Allergenen im Plazentagewebe erklärt werden kann.

Zum anderen wird eine indirekte Regulation durch Einflüsse auf das mütterliche Immunsystem in Betracht gezogen. Die fetoplazentare Übertragung wird durch eine immunologisch aktive Regulation zwischen Mutter und Kind bestimmt. Auf Seiten der Mutter reguliert das Deziduagewebe mit verschiedenen Immunzellen wie Makrophagen, T-Zellen sowie LGL-Zellen („large granulated lymphoytes“) die Sekretion verschiedener Zytokine und verhindert die Abstoßung von väterlichen Histokompatibilitätsantigenen. Inwieweit diese Sekretion bei allergischen Müttern oder bei spezifischer Exposition in der Schwangerschaft unterschiedlich reguliert wird, ist bisher nicht hinreichend geklärt. Das adaptive, erworbene Immunsystem des Fetus entwickelt sich bereits intrauterin, vermutlich zwischen der 15. und 20. SSW, und kann somit schon früh antigenspezifisch reagieren.

Risikofaktor mütterliche Atopie

Der postnatale Einfluss von Virusinfekten – v. a. Rhinovirus und RSV (respiratorisches Synzytialvirus) – auf die Entwicklung von Asthma im Kindesalter ist derzeit im Fokus multipler Studien.

Pränatal scheinen verschiedene Risikofaktoren von Mutter und Kind auf die Immunantwort des Kindes zum frühestmöglichen messbaren Zeitpunkt, im Nabelschnurblut, zu wirken. Nachgewiesen wurde dies für:

  • ethnische Zugehörigkeit,
  • Rauchen,
  • Ernährung in der Schwangerschaft (Fettsäuren) und
  • Apgar-Wert des Neugeborenen.

Zu den wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung eines Asthma bronchiale im Kindesalter gehört die mütterliche Atopie. Hier wurden im Nabelschnurblut eine verringerte Anzahl und eingeschränkte Funktion von regulatorischen T-Zellen gefunden. Diese Ergebnisse sind v. a. nach mikrobieller Stimulation nachweisbar. Somit wäre es denkbar, dass eine geringe oder nicht effiziente mikrobielle Stimulation in früher Kindheit oder bereits intrauterin in einer „Schwäche“ des Immunsystems des Neugeborenen/Säuglings resultiert, weswegen eine Allergieentwicklung nicht durch adäquate Regulationsmechanismen wie beispielsweise regulatorische T-Zellen verhindert werden kann. Eine Nachuntersuchung der verschiedenen Kohorten ist entscheidend, um die spätere Entwicklung eines Asthma bronchiale prospektiv untersuchen zu können.

Einfluss von Ernährung und Umwelt

Für mögliche Präventionsstrategien sind protektive Faktoren wichtig, die zu einem frühen Zeitpunkt der Entwicklung des Kindes einen Einfluss auf die spätere Krankheitsentstehung nehmen können.

Interessant sind Daten zur Ernährung in der Schwangerschaft, die jedoch noch weiterer Bestätigung und Beobachtung im Langzeitverlauf, insbesondere auch zur späteren Entwicklung eines asthmatischen Phänotyps der Kinder, bedürfen. Zu erwähnen sind in diesem Zusammenhang z. B. die Rolle von Probiotika, die kontrovers diskutiert wird, oder Daten zur zusätzlichen Folsäuresupplementation in der Schwangerschaft und einem erhöhten Risiko für Asthma im Alter von 3,5 Jahren, einem Zeitpunkt, zu dem diese Diagnose noch nicht endgültig gestellt werden kann. Eine Fischölverabreichung in der Schwangerschaft hat möglicherweise einen Einfluss auf die T-Zell-Zytokine im Nabelschnurblut. Hierzu sind jedoch ebenso wie hinsichtlich der möglicherweise asthmaprotektiven Wirkung einer Vitamin-D- und -E-Supplementation größere Studien mit Langzeit-Follow-up erforderlich, um eine sichere Aussage über den Einfluss auf die verschiedenen Phänotypen des Asthma bronchiale im Kindesalter treffen zu können.

Der Bauernhof-Effekt

Vielversprechend sind die Daten aus multizentrischen epidemiologischen Studien, die zeigen, dass Kinder, die auf Bauernhöfen aufwachsen, signifikant weniger allergische Erkrankungen entwickeln. Dieser Effekt ist besonders deutlich, wenn die Exposition zur „Farmumgebung“ bereits intrauterin oder im ersten Lebensjahr stattgefunden hat. Ursächlich ist vermutlich die Exposition zu einer Umgebung, die reich an mikrobiellen Substanzen ist, wodurch das angeborene Immunsystem frühzeitig stimuliert wird.

Zur mikrobiellen Exposition in der Schwangerschaft ist aus Mausmodellen bekannt, dass die pränatale Exposition zu Endotoxinen eine al- lergische Sensibilisierung, aber nicht die bronchiale Hyperreaktivität reduzieren kann. Der zugrunde liegende Mechanismus ist noch unklar, könnte jedoch verschiedene T-Zell-Subpopulationen involvieren.

Basierend auf der Tatsache, dass regulatorische T-Zellen für die Balance eines Immungleichgewichts wichtig sind, wurde untersucht, ob eine intrauterine Exposition zur „Farmumgebung“ bereits eine Veränderung der Immunantwort im Nabelschnurblut verursacht. Es konnte nachgewiesen werden, dass regulatorische T-Zellen von Kindern mit pränataler Farmexposition im Vergleich zu nicht oder gering exponierten Kindern zahlenmäßig erhöht und funktionell wirksamer waren.

Derzeit werden mehrere internationale Follow-up-Studien in einer Umgebung mit hoher mikrobieller Exposition durchgeführt, um genetische und epigenetische Faktoren und die Immunentwicklung der Kinder im Verlauf bis zur Entstehung eines Asthma bronchiale bzw. der sich derzeit herauskristallisierenden Phänotypen des Asthmas zu untersuchen.

 

PD Dr. Bianca Schaub ist an der Kinderklinik und Poliklinik des Dr. von Haunerschen Kinderspitals, Ludwig-Maximilians-Universität München, tätig.

 

Der ungekürzte Originalartikel inklusive Literaturquellen ist nachzulesen in: Monatsschrift Kinderheilkunde 2010; 158:137–141

© Springer Verlag Heidelberg 2010

Fazit für die Praxis
Pränatale Einflüsse wie mütterliche Atopie, mütterliches Rauchen sowie Herkunft beeinflussen die Entwicklung des frühkindlichen Immunsystems (siehe Grafik). Die Ernährung in der Schwangerschaft könnte ebenfalls eine wichtige Rolle spielen. Ein protektiver Faktor hinsichtlich der Entwicklung eines Asthma bronchiale im Kindesalter ist die frühe, bereits intrauterine Exposition gegenüber einer an mikrobiellen Substanzen reichen Umgebung. Eine frühe Prägung des Immunsystems und Veränderung der Immunmodulation zugunsten einer atopieprotektiven Entwicklung erscheint möglich, muss jedoch durch Weiterverfolgung der Geburtskohorten überprüft werden.
Weitere große Kohortenstudien im frühen Kindesalter – idealerweise als Geburtskohorten – sind notwendig, um die Kinder mit unterschiedlichen Asthmaphänotypen, die sich derzeit herauskristallisieren, im Detail untersuchen zu können. Dies könnte zur Aufklärung, inwieweit eine unterschiedliche Immunregulation – beeinflusst von genetischen, epigenetischen und Umweltfaktoren – für die Determinierung von unterschiedlichen Asthmaphänotypen verantwortlich ist, beitragen. Präventive Ansätze gegen die Entwicklung allergischer Erkrankungen können nur durch eine detaillierte komplexe klinische, immunologische und genetische Charakterisierung der Kinder entwickelt werden.
Letztendlich sind Therapiestudien mit guter klinischer und immunologischer Phänotypisierung der Kinder mit Asthma bronchiale erforderlich, um den betroffenen Kindern eine individuell wirksame und sichere Therapie anbieten zu können.

Von PD Dr. Bianca Schaub, Ärzte Woche 24 /2010

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