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Das Konzept des Klasseneffekts

Im Allgemeinen muss für jedes Präparat ein Nutzen/Risikoprofil erstellt werden. Auch wenn Analogpräparate aufgrund des Klasseneffekts untereinander austauschbar sind, sollte eine Umstellung auf das billigste Präparat einer Klasse nicht erzwungen werden, da u.a. auch die Patienten-Compliance zu berücksichtigen ist. Bei Neueinstellungen ist aber dem günstigsten Präparat der Vorzug zu geben.

Im Dezember 1936 begann die Ära der „Wunderdrogen“. Mit dem Medikament Protonsil (Sulfanilamide) konnte erstmals eine Streptokokkensepsis geheilt werden. Innerhalb von Monaten begannen Pharmafirmen mit der Synthese eigener Versionen von Sulfanilamide. Diese „Me-too drugs“ warfen die Frage nach der Sicherheit der nachgeahmten Versionen auf. 1937 begann eine kleine Pharmafirma in Tennessee (USA) Sulfonilamide als süßen Sirup auf den Markt zu bringen, da der Himbeergeschmack das Medikament besonders kinderfreundlich gestalten sollte. Es kam zu über 100 Todesfällen – als Lösungsmittel war Diethylenglykol verwendet worden.
Nach der Einführung des „Federal Food, Drug, and Cosmetic Act of 1938“ mussten Pharmafirmen der amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA) beweisen, dass ihre Medikamente sicher waren.
Zu Beginn der siebziger Jahre waren in den USA mehr als 200 verschiedene Sulfonamide, mehr als 270 Antibiotika, 130 Antihistaminika und über 100 Tranquilantien am Markt. Die meisten dieser „neuen“ Medikamente brachten weder dem Arzt noch den Patienten einen Vorteil, waren aber vom Originalpräparat unterschiedlich genug, um patentiert zu werden. Dieses Überangebot von einander sehr ähnlichen Präparaten bei steigenden Preisen erhöhte den Kostendruck auf die Gesundheitssysteme und rückte die Debatte über den Umgang mit „Me-too“-Präparaten ins Licht der Öffentlichkeit. Angeheizt wurde die Diskussion durch ein Buch von Marcia Angells „The truth about drug companies“. Sie stellt darin fest, dass zwischen 1998 und 2002 415 Präparate von der FDA neu zugelassen wurden, davon waren nur 14 Prozent wirklich innovativ, bei neun Prozent handelte es sich um alte Medikamente, die signifikant verbessert wurden und 77 Prozent waren „Me-too drugs“.

Nachahmerpräparate

„Me-too drugs“, auch „Follow-on drugs“ oder Analogpräparate genannt, enthalten neue Wirkstoffmoleküle mit analogen pharmakologischen und klinischen Wirkungen wie bereits bekannte Arzneimittel. Sie sind damit chemische Innovationen mit pharmakologisch ähnlichen oder gleichartigen Wirkungen ohne indikationsspezifische therapeutische Vorteile für den Patienten.
Im Gegensatz dazu sind Generika Präparate mit gleicher aktiver Wirksubstanz, nur die inaktiven Hilfsstoffe wie Füllstoffe oder Farbstoffe dürfen unterschiedlich sein.
Rezente Untersuchungen zeigen, dass die Zeit der „market exclusivity“ von „breakthrough drugs“ in einer neuen Klasse abgesunken ist. In den 1970ern lag die mediane Zeit zwischen Innovator und „Me-too“-Präparat bei 10,2 Jahren, in der Zeit zwischen 1995 und 1998 nur mehr bei 1,2 Jahren. Die Zeit zwischen erstem und zweitem „Me-too“-Präparat lag im Median in den 1970ern bei 4,2 Jahren, in den 1990ern bei 1,7 Jahren.
Da die Entwicklung eines neuen Medikaments von „bench to bedside“ im Durchschnitt auf 10–15 Jahre geschätzt wird, kann davon ausgegangen werden, dass sich vor allem in den letzten Jahren die Analogpräparate schon längst in Entwicklung befanden, als der Innovator auf den Markt kam. Es handelt sich also eher um ein Entwicklungsrennen in einer neuen therapeutischen Klasse als um die risikoarme Nachahmung eines bereits etablierten Innovators. Das Präparat, das zuerst auf den Markt kommt, ist also das Präparat, das das Rennen gewonnen hat; es muss aber nicht ein Hinweis sein, woher die Idee stammt, oder bedeuten, dass es das beste Präparat ist.

„Breakthrough“ – „Me-too“

Das erste Präparat in einer neuen Klasse wird oft auch als „Break-through“-Präparat bezeichnet, und den „Me-too“-Präparaten wird vorgeworfen, dass sie keinen kli- nisch relevanten Beitrag leisten. Eine Untersuchung zeigte, dass jedoch ein Drittel aller Nachahmerpräparate von der FDA mit einem therapeutischen „Priority-Rating“ bedacht wurden. Dies könnte darauf hindeuten, dass eine Unterscheidung zwischen Breakthrough- und „Me-too“-Präparat eine eher geringe Beziehung zum therapeutischen Nutzen besitzt.
Kriterien, nach denen Medikamente in einer Klasse zusammengefasst werden können, sind einige oder alle der folgenden: ähnliche chemische Struktur, ähnlicher Wirkungsmechanismus und ähnliche pharmakologische Wirkung. Das Vorhandensein eines so genannten Klasseneffekts wird oft sehr divergent dargestellt. Bei der Bewerbung um die Zulassung eines neuen Medikaments wird von der pharmazeutischen Industrie sehr oft mit einem Klasseneffekt argumentiert, um auf bestimmte Studien verzichten zu können. Sobald es jedoch um das Marketing der Substanz geht, wird jeder noch so kleine Unterschied hervorgehoben, um sich von der Konkurrenz positiv abzuheben.

 Die
Medianer Zeitabstand zw. Zulassung von First-in-Class- und erster „Me-too“-Drug (USA).

Klasseneffekte

Unabhängig davon, wie stark das pathophysiologische Rationale oder die indirekte Evidenz zu sein scheint, muss die Wirksamkeit und Sicherheit jedes Medikamentes durch klinische Outcome-Studien bewiesen werden. Um das Risiko einer falschen Extrapolation zu minimieren und die Auswahl eines Medikamentes aus einer Medikamentenklasse zu optimieren, ist es sinnvoll, eine Hierarchie der Evidenz anzuwenden.
Wünschenswert wäre, jedes Medikament jeder Medikamentenklasse durch randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit aktiver Vergleichssubstanz zu evaluieren. Da dieser Goldstandard nicht immer erreichbar ist (z. B. die Statine würden RCTs große Patientenzahlen und lange Beobachtungszeiten erfordern, um signifikante Unterschiede hinsichtlich Myokardinfarkt oder Tod zwischen zwei verschiedenen Statinen aufzuzeigen), wäre es bei der Diskussion über Klasseneffekte sinnvoll, den Evidenzgrad anzugeben und Stärken und Schwächen im Studiendesign zu berücksichtigen.

Beispiele

Bei den Protonenpumpenhemmern besteht ein hoher Evidenzgrad für einen Klasseneffekt. Zum Beispiel zeigen die gepoolten Heilungsraten von Ösophagitispatienten keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den neueren PPIs und Omeprazol. Auch die Empfehlung des britischen National Institute of Clinical Excellence (NICE) lautet, dass kein Unterschied zwischen den einzelnen Protonenpumpenhemmern besteht, und empfiehlt, das jeweils preisgünstigste Präparat in der zugelassenen Indikation anzuwenden.
Für ACE-Hemmer besteht ein starker Hinweis auf einen bestehenden Klasseneffekt und vergleichbare Effektivität und Sicherheit verschiedener ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz. Zum Beispiel zeigte eine retrospektive Studie mit 6.753 Patienten über drei Jahre, bei der 44 Prozent der Patienten Enalapril, 17 Prozent Lisinopril, 17 Prozent Ramipril und der Rest andere ACE-Hemmer erhielten, keinen signifikanten Unterschied im klinischen Outcome. Die Autoren schließen, dass der Benefit von ACE-Hemmern bei Herzinsuffizienz ein Klasseneffekt ist.
Klasseneffekte bei Statinen – die Regel:
Das britische NICE empfiehlt, Statintherapie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu verschreiben. Wenn Statine eingesetzt werden, so ist das preisgünstigste in der jeweils zugelassenen Indikation zu verwenden. Die einzige Einschränkung wird für Rosuvastatin gemacht, da bis dato keine klinischen Endpunktdaten für Rosuvastatin vorliegen (David Barnett Chair Appraisal Committee June 2005 National Institute For Health And Clinical Excellence).
Die Ausnahme:
Im August 2001 wurde Cerivastatin in den USA und in Europa wegen 52 Todesfällen durch Rhabdomyolyse vom Markt genommen. Die Rhabdomyolyserate von Cerivastatin war 16- bis 80-mal häufiger als mit anderen Statinen, ohne eine bessere Wirksamkeit zu erzielen. Die beobachtete Myotoxizität hat gezeigt, dass die Sicherheit von Statinen kein Klasseneffekt ist.
Betablocker: In der Monotherapie der arteriellen Hypertonie wird in vielen Leitlinien die Anwendung von Betablockern empfohlen, wobei im Allgemeinen kein Betablocker ausgeschlossen wird und man daher auf einen Klasseneffekt schließen könnte.
Ein im Lancet publizierter Artikel stellt diesen Ansatz jedoch in Frage. In einer Metaanalyse von vier Studien (Atenolol vs. Plazebo- oder keine Behandlung) und fünf Studien (Atenolol vs. andere Antihypertensiva) zeigte Atenolol keine bessere Wirkung als Plazebo im Hinblick auf Todesfälle oder die Häufigkeit von Herzinfarkten. Wenn sich dieses Ergebnis bestätigt, ist das Vorliegen eines Klasseneffekts für alle Betablocker abzulehnen.

Schlussfolgerung

Aus Patientensicht kann man nur bei nahezu gleichem Nutzen/Risikoprofil von einem wirklichen Klasseneffekt sprechen. Dieser ist aber Voraussetzung, damit Analogpräparate untereinander austauschbar sind. Das sollte aber nicht zu einem vermehrten Druck auf den Arzt führen, Patienten auf das jeweils billigste Präparat einer Klasse umzustellen, da jede Umstellung Probleme wie zum Beispiel verminderte Compliance mit sich bringen kann. Bei Neueinstellung eines Präparates können Innovator und Analogpräparate gleichermaßen eingesetzt werden, bei einer Umstellung aber sollte die individuelle Situation des Patienten besonders in Hinblick auf Compliance in Betracht gezogen werden. Eine erzwungene Umstellung nur aufgrund des Kostenargumentes ist im Allgemeinen abzulehnen.

Quelle: Brigitte Blöchl-Daum, Universität für Klinische Pharmakologie, Medizinische Universität Wien: „Me-too drugs“ und das Konzept des Klasseneffekts. Wien Med
Wochenschr (2006) 156/17-18: 494-497.

Prof. Dr. Brigitte Blöchl-Daum

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