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Pharmakologie & Toxikologie 29. August 2007

Wie das Leben so spielt

Viele der fortschrittlichsten Pharmaka werden auf biologischem Wege hergestellt. Erythropoetin gehört dazu, ebenso die Brustkrebsmedikamente Herceptin oder Avastin, die im Wesentlichen aus biologisch hergestellten Antikörpern bestehen. Auch Neo-Recormon und Interferon Alpha sind sogenannte Biologika, wie auch Insulin, Wachstums- und Geschlechtshormone. Zur Herstellung dieser Substanzen dienen lebende Organismen.

 Glykoproteine
Komplexe Glykoproteine werden mit Hilfe tierischer Zellen hergestellt.

Foto: Buenos Dias/photos.com

„Die Moleküle in den Biopharmazeutika sind – verglichen mit denen der althergebrachten Wirkstoffen – sehr groß und wesentlich komplexer aufgebaut. Während Acetylsalicylsäure ein Molekulargewicht von weniger als 200 Dalton aufweist, beträgt das Molekulargewicht von Erythropoetin mehr als 30.000 Dalton. Der monoklonale Antikörper Rituximab wiegt sogar noch mehr, 150.000 Dalton“, erklärte Dr. Anton Haselbeck, Leiter der Onkologischen Forschungsprogramme der Firma Roche, Penzberg, im Rahmen einer Presseveranstaltung. „Die Größenordnungen und Komplexitätsunterschiede zwischen einfachen chemischen Wirkstoffen und Biologika stehen in einer ähnlichen Relation zueinander wie Fahrräder und Düsenjets.“ Nicht nur das Gewicht der Biopharmazeutika ist wesentlich höher, auch die räumliche Struktur ist komplizierter. Biopharmazeutika könnten hunderte Aminosäuren – jede für sich ähnlich groß wie Acetylsalicylsäure – in unterschiedlicher räumlicher Anordnung enthalten. Traditionelle Pharmaka sind, verglichen mit Biologika, stabile Verbindungen.
Nur drastische Milieuveränderungen führen zu dauerhaften Schäden an deren Molekülstruktur. Dementsprechend unkompliziert sind diese Medikamente in der Anwendung als Tabletten, Lösungen oder Zäpfchen. Biologika jedoch müssen meist intravenös verab­reicht werden.
Während es ein Leichtes ist, kleine chemische Moleküle zu kopieren, bereitet der exakte Nachbau biopharmazeutischer Wirkstoffe große Schwierigkeiten: Einerseits ist der Herstellungsprozess selbst sehr komplex, andererseits können die als Endprodukte gewonnenen Proteine mit analytischen Methoden nicht vollständig charakterisiert werden. Daher können Biopharmazeutika nicht generisch hergestellt werden. Nachfolgeprodukte neuartiger Biologika heißen demzufolge „Biosimilars“.
„Biosimilars“ durchlaufen ein strengeres Zulassungsverfahren als Generika. Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit eines Biosimilars müssen nach den Richtlinien der Europäischen Arzneimittelbehörde nachgewiesen werden. Gleiches gilt für präklinische und klinische Parameter, kurz: ein Biosimilar muss erst nachweisen, dass es zumindest gleichwertig ist. Grund für diese Vorsichtsmaßnahmen der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA sind die komplizierten Herstellungsverfahren.

Anspruchsvolle Proteine

Genetisch modifizierte Zellen in Reinkulturen, spezifische Isolations- und Purifikationstechniken und durchdachte Qualitätskontrollen sind Voraussetzung für die Produktion. Einfache Proteine können von Bakterien hergestellt werden, komplizierte Glykoproteine mit Kohlenhydratketten werden durch Säugetierzellen hergestellt. Dazu dienen im ersten Fall häufig standardisierte E. Coli-Kulturen, im zweiten Fall Goldhamster-Ovarialzellen.
Jeder Biologikaproduzent muss seinen eigenen Herstellungsprozess entwickeln. Entscheidend für Qualität und Eigenschaften des Endproduktes, egal ob Biologikum oder Biosimilar: nur konstant kontrollierte, konsistente Herstellungsprozesse gewährleisten unveränderte Produkteigenschaften. Die Herstellung einfacher Pharmaka wie beispielsweise Aspirin erfordert keine strikt sterilen Bedingungen und ist ver­glichen mit der Produktion von Biologika als unkompliziert zu bezeichnen.
Proteine reagieren höchst empfindlich auf Milieuänderungen, etwa pH-Wert, Temperatur oder Salzgehalt. Ihre Struktur wird teils nur durch schwache Wechselwirkungen zwischen Aminosäuregruppen aufrechterhalten. Und nur Moleküle mit intakter räumlicher Struktur können beispielsweise an den angepeilten Rezeptor andocken, womit die Wirkung eines entsprechen­den Biologikums steht und fällt.
Immunogenität ist eines der Schlagworte, wenn es um die Risiken der Biopharmazeutika geht. Daher fordert die EMEA zusätzlich zu dem strengeren Zulassungsverfahren als Risikovorsorge Pharmakovigilanzprogramme und Immunogenitätstestung auch nach der Zulassung.

Groß genug für Immunreaktion

Die Größe der Moleküle macht es dem Körper möglich, diese als „selbst“ oder „fremd“ zu erkennen. Wird ein Biopharmakon als „fremd“ erkannt, folgt eine Immunreaktion, welche entweder das Pharmakon inaktivieren oder gar zu einer Reaktion gegen körpereigenes Gewebe führen kann. Diese ernsten Konsequenzen einer Biologikatherapie stehen in direktem Zusammenhang mit der Produktqualität, der Verarbeitung des Wirkstoffs sowie der Anwendungsdauer. Trotz des gro­ßen Aufwands zahlt sich die Entwicklung und Produktion von Biologika für die Industrie aus. Denn diese Substanzen können gezielt für einen bestimmten Zweck entwickelt werden. Und Arzneimittelinteraktionen, unerwünschte Nebenwirkungen sowie karzinogene Effekte gelten bislang als selten.

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