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Innere Medizin 8. November 2007

Endocannabinoide: Funktion und Bedeutung für die Therapie

Cannabis ist das weltweit am häufigsten angebaute illegale Rauschmittel und die am häufigsten konsumierte gesetzlich verbotene Droge in Europa. Und gleichzeitig stellen die Cannabinoide und das körpereigene Endocannabinoidsystem eine noch kaum erforschte pharmakologische Schatzkiste dar.

In den 1990-er Jahren nahm der Konsum in fast allen EU-Staaten insbesondere bei jungen Menschen einschließlich Schulkindern deutlich zu. Cannabis-User finden sich vor allem unter den 15- bis 24-Jährigen, die Lebenszeitprävalenz liegt in den meisten Ländern zwischen 20 und 40 Prozent (European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction EMCDDA, 2006 www.emcdda.europa.eu).
Seit kurzem stehen die potenziellen sozialen und gesundheitlichen Auswirkungen des Cannabis-Konsums wieder im Mittelpunkt des Interesses, obwohl man sich über diese Fragen mangels ausreichender entsprechender Beweise nach wie vor nicht völlig im Klaren ist. Intensiver Cannabis-Konsum korreliert mit nicht-drogenspezifischen psychischen Problemen, aber die Frage der Komorbidität steht in enger Verbindung mit Fragen von Ursache und Wirkung (EMCDDA 2006).
Der Prävention kommt bei Jugendlichen große Bedeutung zu, was sich auch dadurch untermauern lässt, dass der frühe Einstieg beim Cannabiskonsum (bis zur mittleren Adoleszenz) mit einem signifikant höheren Risiko für die Entwicklung von Drogenproblemen bis hin zur Abhängigkeit einhergeht (Von Sydow et al. Drug and alcohol dependence 2002;68:49-6; Chen et al. Drug and alcohol dependence 2005;79:11-22).
Da es sich bei Cannabis um eine illegale Substanz handelt, die sehr weit verbreitet ist, war es in den letzten Jahrzehnten schwierig, Grundlagenforschung und klinische Untersuchungen auf diesem Gebiet durchzuführen. Andererseits wurden dadurch aber auch Bemühungen angeregt, die psychoaktiven Komponenten von Cannabis genauer zu untersuchen. In der Folge entdeckte man das Endocannabinoid-System, von dem nachgewiesen werden konnte, dass es an den meisten physiologischen Systemen – wie etwa dem Nervensystem, dem kardiovaskulären System, der Fortpflanzung und dem Immunsystem – beteiligt ist.

Vielfältige Aufgaben

Eine der wichtigsten Aufgaben des Endocannabinoid-Systems besteht in der Neuroprotektion, allerdings hat sich in den letzten zehn Jahren herausgestellt, dass es auch für zahlreiche andere (patho)physiologische Prozesse wie Angst, Depression, die Entwicklung von Krebserkrankungen, Vasodilatation bis hin zur Knochenbildung und sogar Schwangerschaft von Bedeutung ist (Panikashvili et al., Nature 2001;413:527-53; Pachter et al. Pharmacol Rev 2006;58:389-462). Die Cannabinoide und das Endocannabinoidsystem stellen somit vermutlich eine medizinische „Schatzkiste“ dar, die es noch zu entdecken gilt.
In den 1960-er Jahren wurde ein Bestandteil der Cannabis-Pflanze – Tetrahydrocannabinol oder THC – entdeckt, der für das durch Cannabis hervorgerufene „High” verantwortlich ist (Gaoni & Mechoulam J Amer Chem Soc 1964;86:1646-1647). Über diese Substanz sind mittlerweile tausende Publikationen erschienen. Heute wird THC sogar zu therapeutischen Zwecken gegen Übelkeit oder zur Appetitanregung eingesetzt und ist überraschenderweise nicht auf dem illegalen Drogenmarkt zu finden – Cannabis-User bevorzugen offenbar das pflanzliche Marihuana und Haschisch.

Ananda – die höchste Freude

Zwei Jahrzehnte später wurde festgestellt, dass THC an spezifische Rezeptoren im Gehirn und in peripheren Strukturen bindet und es durch diese Wechselwirkung zu einer Kaskade von biologischen Prozessen kommt, die die bekannten Marihuana-Wirkungen auslösen. Man ging von der Annahme aus, dass ein Cannabinoid-Rezeptor sich nicht um eines Pflanzenbestandteils willen bildet (der durch eine Laune der Natur an ihn bindet), sondern aufgrund endogener Bestandteile des Gehirns wirksam wird und dass diese „signalgebenden“ Bestandteile zusammen mit den Cannabinoid-Rezeptoren einen Teil eines neuen biochemischen Systems im menschlichen Körper darstellen, das verschiedene physiologische Vorgänge beeinflusst.
Bei dem Versuch, diese unbekannten, vermutlich signalgebenden Moleküle zu identifizieren, gelang es unserem Forschungs­team in den Neunzigerjahren, zwei derartige endogene Cannabinoid-Komponenten zu isolieren – eine aus dem Gehirn mit der Bezeichnung Anandamid (abgeleitet vom Sanskrit-Wort „ananda“, das „höchste Freude“ bedeutet) und eine weitere aus dem Darm mit der Bezeichnung 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) (Devane et al. Science 1992;258:1946-1949; Mechoulam et al. Biochem Pharmacol 1995;50:83-90).
Das wichtigste Endocannabinoid (2-AG) wurde sowohl im Zentralnervensystem als auch in peripheren Strukturen identifiziert. Stressreize, z.B. Schädelhirntraumata (SHT), erhöhen die 2-AG-Werte bei Mäusen. 2-AG sowohl endogenen als auch exogenen Ursprungs hat bei Mäusen nachweislich eine neuroprotektive Wirkung bei geschlossenen Hirntraumata, Ischämie und Excitotoxizität. Diese Effekte sind möglicherweise darauf zurückzuführen, dass Cannabinoide über eine Reihe von biochemischen Mechanismen wirksam werden können. 2-AG trägt auch zur Reparatur der Bluthirnschranke nach SHT bei. Die Endocannabinoide entfalten ihre Wirkung über spezifische Cannabinoid-Rezeptoren, wobei die CB1-Rezeptoren im Zentralnervensystem am häufigsten vorzufinden sind. Mäuse, bei denen die CB1-Rezeptoren ausgeschaltet wurden, zeigten nach SHT eine langsamere funktionelle Erholung und reagierten nicht auf eine Behandlung mit 2-AG. Verschiedene Forschungs­teams haben in den letzten Jahren festgestellt, dass sich CB2-Rezeptoren auch im Gehirn bilden, und zwar vor allem als Reaktion auf zahlreiche neurologische Erkrankungen, und offenbar durch Endocannabinoide als Schutzmechanismus aktiviert werden.

Neuroprotektive Funktion

Im Laufe der Evolution hat der Körper der Säugetiere verschiedene Systeme entwickelt, die ihn gegen Angriffe von außen schützen. So verfügt er etwa über ein Immunsystem, dessen Hauptaufgabe darin besteht, ihn gegen Krankheitserreger zu schützen und den durch derartige „Angriffe“ verursachten Schaden zu minimieren. Analoge biologische Schutzsysteme haben sich auch gegen andere schädliche Reize herausgebildet. Im Gegensatz zu den Erkenntnissen über das Immunsystem liegen über ähnliche Mechanismen des Nervensystems allerdings noch keine schlüssigen Daten vor.
In den letzten Jahren hat das Forscherteam um Esther Shohami in Zusammenarbeit mit unserer Gruppe aufgezeigt, dass das Endocannabinoid-System über verschiedene biologische Pfade den Schaden nach einem Hirntrauma verringert. Hirnödeme und neurologische Läsionen nach SHT werden dadurch abgeschwächt (Panikashvili et al. Neurobiol Disease 2006;22:257-264; Mechoulam et al. Trends Mol Med 2002;8:58-61).
Es wird weiters angenommen, dass das Endocannabinoid-System auch bei der Pathogenese der hepatischen Enzephalopathie, eines neuropsychiatrischen Syndroms, das durch akutes Leberversagen ausgelöst wird, beteiligt ist. In einem Tiermodell wurden auch tatsächlich erhöhte 2-AG-Werte gefunden. Die Verabreichung von 2-AG führte zu einer Verbesserung eines neurologischen Scores sowie der Aktivitäts- und Kognitivfunktionen (Avraham et al. Neurobiology of Disease 2006;21:237-245). Die Aktivierung des CB2-Rezeptors durch einen selektiven Agonisten bewirkte ebenfalls eine Verbesserung des neurologischen Scores. Die Autoren schlossen daraus, dass dem Endocannabinoid-System bei der Pathogenese der hepatischen Enzephalopathie eine wichtige Rolle zukommt. Einer Modulation dieses Systems durch exogene CB2-Rezeptor-spezifische Agonisten könnte therapeutische Bedeutung zukommen.
Das Endocannabinoid-System ist allgemein an der von Menschen und Säugetieren entfalteten Schutzreaktion gegen eine ganze Reihe von neurologischen Erkrankungen wie Multiple Sklerose, Alzheimer- und Parkinson-Krankheit beteiligt. Es besteht daher Hoffnung, dass neue therapeutische Ansätze gefunden werden können.
Zahlreiche weitere Endocannabinoide – vor allem verschiedene Fettsäure-Äthanolamide und Glyzerinester – sind bereits bekannt und werden als Mitglieder der großen Endocannabinoid-„Familie” angesehen. Endogene Cannabinoide, Cannabinoid-Rezeptoren und verschiedene Enzyme, die an ihrer Synthese und ihrem Abbau beteiligt sind, gehören ebenfalls zum Endocannabinoid-System, welches insgesamt sowohl bei Menschen als auch bei Säugetieren eine Schutzfunktion vor verschiedenen Angriffen von außen auszuüben scheint.

 Fakten

Prof. Dr. Raphael Mechoulam

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