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Pathologie 15. März 2016

Der Mann mit dem großen Messer – das war einmal

Heutzutage ist die Pathologie ein modernes Fach im Dienste der Lebenden. Ein Kongress über aktuelle Fortschritte in der Uropathologie und ihr Beitrag zur Diagnose und Therapie von Prostata-, Blasen- und Nierenkrebs.

Die Pathologie hat heutzutage nicht nur das althergebrachte Image gemein, bei dem ein Pathologe einen Leichnam aufschneidet und diesen dann untersucht. Beispielsweise Uropathologen liefern einem Tumorboard „personalisierte“ Informationen über den zu behandelnden Prostata-, Blasen- oder Nierenkrebs.

Die moderne Pathologie hat „mit den irreführenden Darstellungen in populären Krimiserien, in denen unser Fach meistens mit der Gerichtsmedizin verwechselt wird, nur sehr wenig zu tun“, sagt Prof. Dr. Martin Klimpfinger, Vorstand des Pathologisch-Bakteriologischen Instituts, SMZ Süd – Kaiser-Franz-Josef-Spital und Präsident der Österreichischen Gesellschaft für Pathologie/ IAP Austria. Maßgeblich beigetragen zu dieser Entwicklung haben neue Erkenntnisse und Möglichkeiten der Molekularpathologie. 95 Prozent der Arbeit verrichten die Pathologen für die Lebenden.

„Die patientenorientierte Pathologie spielt heute eine zentrale Rolle in der Früherkennung, Diagnose, Therapie und Therapiekontrolle auch von urologische Krebsformen wie dem Prostata-, Blasen- und Nierenkarzinom“, sagt Klimpfinger. Die Uro-Pathologie und ihre Fortschritte waren das Thema der Frühjahrstagung der Gesellschaft am 26. und 27, Februar in Wien. Entscheidend, so Klimpfinger, sei im Interesse der Patienten die Zusammenschau aller Befunde. In Tumorboards arbeiten grundsätzlich Spezialisten verschiedenster Disziplinen zusammen und entscheiden vor allem auf der Basis der Pathologiebefunde eines Patienten über bestimmte Behandlungsverfahren.

Die Entwicklungen und Perspektiven der modernen Pathologie sind eindrucksvoll. „Die morphologische Tumordiagnostik unter dem Mikroskop, basierend auf dem Gewebeaufbau, wird zunehmend mehr durch biochemische und molekulare Charakteristika ergänzt werden“, erläutert Prof. Dr. Martin Susani, Klinisches Institut für Pathologie MedUni/ AKH Wien; Referenzpathologe für Uropathologie. Dazu zählen die Immunhistochemie, mit der man verschiedenste Proteine oder auch Bakterien oder Viren nachweist, Mutationen von Genen, Amplifikationen oder Abschaltungen von Genen. Das ermöglicht eine immer bessere Abschätzung, ob ein Tumor überhaupt behandelt werden soll, oder nicht.

Falls ein Tumor behandlungsbedürftig ist, wird durch seine Eigenschaften bestimmt, ob eine medikamentöse Therapie oder ein chirurgisches Vorgehen die bessere Wahl ist und welche Medikamente beim einzelnen Patienten am besten wirken, so Susani. Die richtige Therapie für den individuellen Patienten könne durch objektive Befunde bestimmt werden – mit dem Vorteil, dass keine Zeitverzögerung bei der Therapie entsteht und unnötig Kosten für das Gesundheitssystem wegfallen. Die Kosten der Gewebe-Untersuchungen seien, im Vergleich zu den therapeutischen Maßnahmen, wesentlich billiger.

Jährlich werden in Österreich etwa 7.000 neue urologische Krebserkrankungen festgestellt. Gerade für das Fachgebiet der Urologie, das insgesamt etwa ein Viertel und beim männlichen Geschlecht sogar mehr als ein Drittel aller Krebserkrankungen behandelt, ist die Pathologie einer der wichtigsten Partner im täglichen klinischen Leben geworden, führt Dr. Michael Rauchenwald, Vorstand der Abteilung für Urologie und Andrologie, SMZ Ost – Donauspital und Präsident der Österreichischen Gesellschaft für Urologie und Andrologie aus.

Die Rolle des Pathologen beim Prostatakarzinom

„Der häufigste bösartige Tumor des Mannes ist das Prostatakarzinom mit jährlich etwa 4.800 Neuerkrankungen. Diese werden nach der Entnahme von Biopsien durch den Urologen vom Pathologen unter dem Mikroskop diagnostiziert. In der vorsichtigen Annahme, dass pro Jahr in Österreich etwa 11.000 derartige Biopsien durchgeführt werden und jede dieser Biopsien im Schnitt 10 bis 14 Proben aufweist, ist unschwer auszurechnen, welcher Arbeitsaufwand hierfür notwendig ist.“

Eine besonders wichtige Funktion, so Rauchenwald, komme den Pathologen auch beim Blasenkrebs zu, wo es entscheidend ist, welcher Wachstumstyp und welche Tiefenausdehnung pathologisch festgestellt wurden, da bei Befall des Blasenmuskels in der Regel die Harnblase komplett entfernt und durch ein Stück Darm ersetzt werden muss: „Eine der größten und kompliziertesten Operationen in der Urologie überhaupt.“

Im Rahmen einer Prostata-Vorsorgeuntersuchung durch den Urologen spielt neben dem klinischen Tastbefund auch die Bestimmung des Tumormarkers PSA eine zentrale Rolle. Bei aussagekräftigen Erhöhungen des PSA-Wertes werden in der Regel durch den Urologen mehrfach Stanzbiopsien durchgeführt und an den Pathologen gesendet. Der stellt dann durch mikroskopische Untersuchung fest, ob eine gutartige Veränderung zur PSA-Erhöhung geführt hat, etwa eine Prostata-Entzündung.

„Liegt der PSA-Erhöhung ein Prostatakrebs zugrunde, ist es notwendig, nicht nur den Krebs zu diagnostizieren, sondern auch näher zu klassifizieren“, sagt Klimpfinger. Dafür wird der Gleason-Score verwendet, er dient der histologischen (feingeweblichen) Beurteilung des Prostatakarzinoms. Er beurteilt in erster Linie das Ausbreitungsmuster und die Gewebsreife des Karzinoms. Dazu wird zusätzlich das prozentuelle Ausmaß des Eindringens des Karzinoms in umliegendes Gewebe („Infiltration“) im Pathologiebefund festgehalten. Auf dieser Basis entscheidet der Urologe, ob zugewartet werden kann oder ob radikal behandelt werden soll, so Klimpfinger.

Im Fall einer Operation wird durch den Pathologen das aus der Kombination der Primärtumor-Ausdehnungen, des Lymphknotenbefalls und gegeben Falls bestehender Fernmetastasen das Tumorstadium bestimmt. Das führt zur Entscheidung über zusätzliche Hormontherapie und/ oder Chemotherapie-Verfahren. Klimpfinger: „Die Rolle der Pathologie ist entscheidend für eine adäquate Tumortherapie, nämlich dafür, dass Patienten Stadien-gerecht behandelt werden: So konservativ wie möglich und so radikal wie nötig.“

Ein neues Graduierungs-System für das Prostatakarzinom (Chicago 2014, WHO 2016) wurde im Februar 2016 in einer Fachzeitschrift für Pathologie publiziert. Klimpfinger: „Diese neue WHO-Klassifikation hat konkrete Auswirkungen und verbessert eine Histologie-gerechte Behandlung.“

Behandeln oder nicht behandeln

„Eine Verbesserung des Screenings von Prostatakrebs wird in Zukunft vorwiegend auf der Basis einer besseren Risikoabschätzung der Erkrankung möglich sein“, sagt Susani. „Die Frage, die wir im Einzelfall beantworten müssen, ist also, ob ein Karzinom behandlungsbedürftig ist oder nicht.“

Das Verhältnis von Krankheitshäufigkeit und Sterblichkeit beim Prostatakrebs beträgt in Westeuropa 7,5:1. Risikoeinschätzungen bezüglich des Krankheitsverlaufs seien also besonders wichtig, um dort zu therapieren, wo es erforderlich ist, so Susani. Der therapeutische Ansatz beim wenig aggressiven Tumor ist zunächst die „Active Surveillance“: Der Tumor wird beobachtet und erst dann behandelt, wenn er progressiv wird.

„Wir wissen heute, dass Prostatakrebs ein Tumor ist, der bei früher Diagnose das biologische Programm der Seneszenz in sich trägt. Verliert ein Tumor dieses Seneszenz-Programm, wird er aggressiv und neigt zu Metastasierung“, so Susani. „ Das ist im Experiment bewiesen, doch haben wir in der klinischen Pathologie noch keine verlässlichen Marker. Sobald diese definiert sein werden, lässt sich der Verlust der Seneszenz feststellen. Das wird im individuellen Fall den Anstoß geben, von der aktiven Überwachung zur aktiven Behandlung des Tumors überzugehen.“

Neue Erkenntnisse könnten außerdem dazu führen, „dass wir mit hoher Sicherheit beurteilen können, welche Therapievariante bei einem individuellen Tumor die besten Ergebnisse erzielen wird.“

Raucher riskieren Blasenkrebs

Das Harnblasenkarzinom ist in Österreich die sechsthäufigste Krebserkrankung. Männer sind fast viermal so häufig davon betroffen wie Frauen, doch haben Frauen eine schlechtere Prognose als Männer. Etwa 50 Prozent der Erkrankten sind oder waren Raucher.

Das Urothel ist das Gewebe, das die ableitenden Harnwege auskleidet, mehr als 90 Prozent der Urothelkarzinome betreffen die Harnblase. Urothelkarzinome haben eine Reihe von Besonderheiten: Sie können zum Beispiel an mehreren Stellen des gesamten Harntrakts gleichzeitig auftreten. Low-grade-Tumoren haben eine hohe Rezidivneigung. High-grade-Tumoren jedoch wachsen aggressiver, metastasieren häufiger und haben, wenn sie bereits in umliegendes Gewebe vorgedrungen sind („Muskelinvasion“), eine schlechte Prognose. „Eine exakte Diagnose ist Aufgabe des Pathologen, darauf basierend werden die Weichen für die Therapie gestellt“, sagt Dr. Christa Freibauer, Vorstand des Instituts für Pathologie am Landesklinikum Mistelbach-Gänserndorf, Schriftführerin der ÖGPath/ IAP Austria und Stv. Bundesfachgruppenobfrau in der Ärztekammer.

Eine Vorsorgeuntersuchung im Sinne eines allgemeinen Screenings gibt es für Harnblasenkrebs nicht, führt Freibauer aus. Erste Beschwerden sind meist ein schmerzloses, vermehrtes Auftreten von Hämaturie oder harnblasenentzündungsähnliche Beschwerden. Bei Patienten mit Symptomen beginnt die Diagnostik mit einer Harnzytologie, Harnblasenspiegelung und eventuell nicht-invasiven bildgebenden Verfahren. Bei positiver Zytologie bzw. verdächtigen Arealen wird Gewebe entnommen und vom Pathologen untersucht.

Die Harnzytologie ist auch ein wichtiges Instrument zur Diagnose und Verlaufskontrolle bei Vorliegen eines Tumors, in der postoperativen Nachsorge und beim Screening von Risikopatienten.

Freibauer: „Zur wirksamen Therapieplanung und Einschätzung des Rezidiv- und Progressions-Risikos klären die Pathologen zum Beispiel, ob Low-grade oder High-grade Tumoren vorliegen und ob es bereits eine Muskelinvasion gibt. Zusätzlich Marker in der Immunhistochemie und Mutationsanalysen, wie die Bestimmung von p53 oder FGFR-3, untermauern unsere Entscheidungen.“

Konventionelle Prognosefaktoren wie Tumorgrad und Tumorstadium sind nicht geeignet, das Ansprechen auf Chemotherapie vorherzusagen. Es wird nach Hinweisen, wie etwa genetische Veränderungen oder Biomarker, gesucht, die das Ansprechen auf eine Chemotherapie anzeigen.

Individualisierte Therapien bei Blasenkrebs

„Ziel neuer Therapieansätze ist es, die Rezidivraten zu senken und die Überlebensraten zu verbessern. Eine verbesserte Früherkennung von Tumorvorstufen beim Harnblasenkarzinom ermöglicht eine frühzeitige Therapie und verhindert in vielen Fällen ein Fortschreiten der Erkrankung“, sagt Susani.

Eine Rolle spielt hier die Fluoreszenz-Zystoskopie, eine Form der Blasenspiegelung, bei der beispielsweise eine lichtempfindliche Substanz aus Johanniskraut eingesetzt wird. „Hypericin reichert sich in Tumorzellen an, jedoch nicht in gesunden Zellen. Bei nachfolgender Beleuchtung lassen sich Tumorareale deutlich von der gesunden Blasenschleimhaut unterscheiden, in der sich der Farbstoff nicht anreichert“, erläutert Susani. Das verdächtig erscheinende Gewebe kann noch während der Blasenspiegelung entfernt werden. Ein derartiges Produkt ist bereits auf dem Markt, ein anderes in der Pipeline.

Die frühzeitige Behandlung mit BCG, einer früher als TBC-Impfung verwendeten Substanz, und anderen Präparaten, die in die Blase verabreicht werden, führen zur Freisetzung von Interleukinen, was in einem hohen Prozentsatz zur Rückbildung der Krebsvorstufen führt.

Einer der Zukunftsaspekte beim Blasenkrebs liegt in der Mitberücksichtigung von genetischen Eigenschaften in der Tumorklassifizierung. Früher wurde zum Beispiel die Entstehung des Karzinoms in Kaskaden dargestellt mit einer P53-Mutation am Ende. Heute weiß man, dass das Protein P53 nur in einem Teil der Tumoren mutiert ist. Auch bekannte Genmutationen wie Her2neu, H-RAS und FGFR-3 spielen in der Tumorgenetik eine Rolle, so Susani: „Blasentumoren sind also offensichtlich genetisch sehr unterschiedlich. Gelingt es, diese Unterschiede nachzuweisen, werden voraussichtlich differenzierte, individualisierte Therapien möglich.“

Biomarker und genetische Eigenschaften des Tumors könnten nicht nur das Potenzial haben, High-Risk-Blasenkarzinome zu identifizieren, sondern auch jene Patienten herauszufiltern, die am meisten von einer Chemotherapie profitieren. Dieser personalisierte Ansatz könnte Nebenwirkungen und Toxizität reduzieren und das klinische Outcome zu verbessern.

Ansätze für individualisierte Therapien sind die Proteine ERCC1, CD147, die möglicherweise ein Nichtansprechen auf eine Chemotherapie vorhersagen können.

Ein weiterer möglicher Ansatz sind Immuntherapeutika. PD-1 und PDL1-Inhibitoren lassen, so Susani, „neue hoffnungsvolle Therapieansätze für das Harnblasenkarzinom erwarten. Klinische Studien der Phase III stehen vor dem Abschluss.“

Nierenkrebs: Von einer tödlichen zu einer chronischen Krankheit

Das Nierenkarzinom steht bei Frauen an 10. und bei Männern an 8. Stelle der Krebserkrankungen. Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Bei 90 Prozent der bösartigen Nierenerkrankungen geht die Tumorbildung von entarteten Zellen des Nierengewebes aus. Etwa 10 Prozent treten im Nierenbecken und den ableitenden Harnwegen auf.

Wird der Tumor in einem frühen Stadium entdeckt, bestehen in der Regel gute Aussichten auf Heilung oder einen günstigen Krankheitsverlauf. In vielen Fällen verursacht Nierenzellkrebs lange Zeit keine Symptome und wird eher zufällig bei einer bildgebenden Untersuchung entdeckt, die aus anderen Gründen durchgeführt wurde. In einem fortgeschrittenen Stadium kann sich Nierenkrebs mit unterschiedlichen, zum Teil unspezifischen Symptomen bemerkbar machen.

Heute beruht die Diagnostik auf dem Einsatz des Mikroskops, in Kombination mit Genetik und Immunhistochemie. Die histologisch-pathologische Diagnose von Nierentumoren aus der Biopsie vor der Therapie gewinnt immer mehr Bedeutung und beeinflusst das weitere Vorgehen. Susani: „Während Nierenkrebs früher Metastasierung und eine sehr hohe Sterblichkeit aufwies, ist er heute zu einer chronischen Krankheit geworden.“

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