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Abb. 1. Progressionsfreies Überleben ab Beginn von Caelyx® in Abhängigkeit von der Chemotherapie-Linie

Abb. 2. Mammakarzinom mit Knochenmarkskarzinose: Erholung der Hämatopoese unter Dosis-reduzierter Caelyx®-Monotherapie. Das Tumoransprechen wird durch die LDH-Rückbildung ersichtlich

 
Onkologie 2. April 2010

Palliative Therapiekonzepte des Mammakarzinoms

Auf dem Weg zur individualisierten Therapie?

Beim Mammakarzinom tragen palliative Systemtherapien in hohem Ausmaß zur Lebensverlängerung und Verbesserung der Lebensqualität bei. Das mediane Überleben bei Brustkrebs in metastasiertem Stadium beträgt mittlerweile rund 3 Jahre (je nach Studie median 2 bis 4 Jahre), und dieser Erfolg konnte durch die in Substanz und Sequenz sinnvolle Anwendung antihormoneller Therapie, Chemotherapie und Immuntherapie erzielt werden. Brustkrebs-Patientinnen mit jahrelangem Überleben profitieren von den vielen verfügbaren Substanzen, welche dann – jenseits von Studienwissen – in höherer Therapielinie verabreicht werden.

 

In Analogie zu den St. Gallener Treffen zum Frühstadium des Mammakarzinoms wird in regelmäßigem Abstand auf Initiative der in Wien ansässigen zentraleuropäischen kooperativen Studiengruppe – CECOG – ein Consensus-Treffen mit dem Fokus „Medikamentöse Therapie des metastasierten Mammakarzinoms“ abgehalten, wobei die Studiendaten zusammengefasst und Therapieempfehlungen auf der Basis von Patientencharakteristika abgegeben werden (aktuelle Version: Beslija et al., Ann Oncol 2009; 20:1771).

In diesen Therapieempfehlungen wird sichtbar, dass wir aufgrund des großen Spektrums von Therapiemöglichkeiten einer personalisierten Therapie für unsere Patientinnen näher kommen. In einer ganzheitlichen Therapie – auf rationaler Basis! – sollte, wenn immer vertretbar, auch auf individuelle Bedürfnisse von Patientinnen eingegangen werden. Jeder Therapeut weiß z. B. um die Bedeutung – besser gesagt Belastung – eines Haarausfalls unter vielen der beim Brustkrebs angewandten Standard-Chemotherapien.

 

In den folgenden Abschnitten sollen erstens gängige Therapiekonzepte der Chemo-Immuntherapie zusammengefasst, und zweitens, präliminäre Ergebnisse einer österreichischen Anwendungsbeobachtung zum Thema „Mono- chemotherapie mit liposomalen pegy- lierten Doxorubicin (Caelyx®)“ präsentiert werden.

Trastuzumab

Unter Immuntherapie versteht man im Zusammenhang mit der Therapie des Mammakarzinoms die Anwendung von therapeutischen, gentechnologisch hergestellten monoklonalen Antikörpern. Hier sind bislang zwei Produkte zugelassen und in breitem klinischen Einsatz: Trastuzumab beim Her2/neu-positiven Mammakarziom (Herzeptin®, Zulassung 2000) und Bevacizumab (Avastin®, Zulassung 2007). Die Wirkung des monoklonale Antikörpers Trastuzumab beruht im Wesentlichen auf Antikörper-abhängiger zellulärer Toxizität (ADCC), Blockade des intrazellulären Signaltransduktionweges sowie der anti-angiogenetischen Wirkung. Es scheint ein Synergismus der Zytotoxizität durch Trastuzumab und konventioneller zytostatischer Chemotherapie zu existieren. Die Frage, ob Trastuzumab als Mono- oder Kombinationstherapie verabreicht werden soll, ist sicherlich, wie prinzipiell beim Mammakarzinom, vom Behandlungsdruck abhängig. Jedenfalls legen aktuelle Studien nahe, dass Trastuzumab bei Her2/neu-Positivität unbedingt früh, also „first-line“ eingesetzt werden soll. Bei hohem Behandlungsdruck ist – auch bei Hormonrezeptor-Positivität – eine Trastuzumab-Chemotherapie-Kombination wegen der mehr als doppelt so hohen Ansprechraten zu bevorzugen (Tab. 1). Eine wesentliche Frage bei der Trastuzumab-Therapie ist die nach der Therapie-dauer bzw. Weiteranwendung nach Progression. So hat sich in der letzten Zeit die Sichtweise durchgesetzt, dass Trastuzumab – mit (neuem) zytostatischem Kombinationspartner – weiter verabreicht werden soll.

Bevacizumab

Liegt, wie in der Mehrzahl der Fälle, keine Her2/neu-Positivität vor, bietet sich als alternatives modernes Therapiekonzept eine Immuntherapie mit dem Antikörper Bevacizumab an. Bevacizumab führt durch pleiotrope Wirkung zu einer Modulation der Tumor-Neoangiogenese, was somit quasi zur „Aushungerung“ der wachsenden Tumorläsionen führt. Die Kombination einer Taxan-hältigen Chemotherapie mit Bevacizumab ist mittlerweile ein etablierter Standard in der Erst-linientherapie des metastasierten Mammakarzinoms (Tab. 2). Es wird sich weisen, ob histomorphologische oder molekulare Subgruppen definiert werden können, welche in besonderer Weise von einer Bevacizumab-basierten Therapie profitieren. So zeigt sich, dass insbesondere das ungünstige „triple-negative“ Mammakarzinom auf Bevacizumab-basierte Therapie anspricht.

Pegyliertes liposomales Doxorubicin

Doxorubicin ist seit vielen Jahren fester Bestandteil der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms. Als liposomale Form sind beim Mammakarzinom 2 Präparate zugelassen, nämlich Myocet® (nicht-pegyliert) und Caelyx® (pegyliert). Beiden Substanzen ist die weitgehend fehlende Kardiotoxizität gemeinsam, man kann diese Substanzen auch nach Erreichen der kumulativen Dosis des konventionellen Doxorubicins einsetzen. Unterschiede beider Substanzen ergeben sich hinsichtlich Hämatotoxizität und Alopezie (gering ausgeprägt bei Caelyx®) und Dermatotoxizität (gering bei Myocet®). In Österreich wurde zwischen 2004 und 2006 eine Anwendungsbeobachtung zu „Caelyx® als Monotherapie beim metastasierten Mammakarzinom“ multizentrisch durchgeführt, in der 118 Patienten im Detail analysiert werden konnten (Tab. 3).

Ergebnisse der Anwendungsbeobachtung

Insgesamt konnte im Verlauf der Therapie eine Ansprechrate von 28 % erreicht werden, was in guter Übereinstimmung mit prospektiven Studien steht (Mlineritsch et al., Onkologie 2004; 27:441; Lyass et al., Cancer 2000; 89:1037). Mit hohem Benefit verbunden ist eine Krankheitsstabilisierung, die bei 19 % der Patienten beobachtet werden konnte. Zusammengefasst wurde somit ein „klinischer Benefit“ in 48 % der Patienten erzielt. Das PFS (progression-free survival) für alle Patienten betrug median 5,8 Monate, das Gesamtüberleben median 14,5 Monate. Dies bedeutet also eine insgesamt günstige Überlebensrate in Anbetracht der Tatsache, dass die Mehrzahl der Patientinnen Caelyx® in dritter oder höherer Chemotherapielinie erhielten. Es ergaben sich interessante Detailergebnisse. So war die Ansprechrate und das PFS in den Gruppen der Anthrazyklin-naiven und -vorbehandelten Patienten statistisch nicht unterschiedlich (ORR 27 % bzw. 29 %; PFS 7,4 Monate bzw. 5,8 Monate; p = nicht signifikant). Es konnten somit die sehr ähnlichen Resultate einer prospektiven Studie bestätigt werden (Al Batran et al., Br J Cancer 2006; 94: 1615). Neuwert hat die Beobachtung aus der Caelyx®-AWB, dass applizierbare Dosis, Ansprechen und PFS in Erst-, Zweit-, und Drittlinientherapie identisch waren, erst bei noch höherer Therapie lag eine geringere Therapiewirksamkeit vor (Abb. 1). Bezüglich Toxizität durch Caelyx® standen erwartungsgemäß Hand-und-Fuß-Syndrom und Dermatotoxizität im Vordergrund, die Häufigkeit erschien jedoch geringer als in der Literatur beschrieben. Dies könnte dem Umstand konsequenter prophylaktischer Maßnahmen wie z. B. die Anwendung von Fettsalben und anderer Schutzmaßnahmen an Handflächen und Fußsohlen zugeschrieben werden. Ein Manuskript zur detaillierten Darstellung der Endergebnisse ist in Arbeit. Zusammengefasst kann festgestellt werden, dass Caelyx® ein wirksamer Baustein im Spektrum der Therapiemöglichkeiten des Mammakarzinoms darstellt, insbesondere in speziellen Situationen.

Fallbeschreibung

Abschließend soll ein Beispiel für solch eine spezielle Situation, in der ein großer Benefit durch Caelyx® erreicht wurde, dargestellt werden: es handelte sich um eine 67jährige Frau mit einem Rezeptor-negativen, Her2/neu-positiven Mammakarzinom, bei der drei Jahre nach der Erstdiagnose ossäre Metastasen auftraten. Nachdem die Patientin weitere Chemotherapie ablehnte, erfolgte eine Monotherapie mit Herceptin, ergänzt durch ein Bisphosphonat, was über knapp 2 Jahre zu einer Krankheitsstabilisierung führte. Bei massiver Progression mit Knochenmarkskarzinose kam es zur hämatopoetischen Dekompensation mit hochgradiger Thrombopenie (30.000/µl) und transfusionsbedürftiger Anämie. Dies ist eine Situation, in welcher viele der gängigen Zyto-statika nicht mehr einsetzbar wären. Bei vitaler Bedrohung akzeptierte die Patientin schließlich eine Caelyx®-Monotherapie, weil das Ausbleiben einer Alopezie in Aussicht gestellt werden konnte. In reduzierter Dosierung konnte – bei geringster intrinsischer Hämatotoxizität – auf Knochenmarksebene ein durchgreifendes Ansprechen mit Erholung der Hämatopoese erzielt werden, welche 8 Monate anhielt (Abb. 2).

Acknowledgement: Größter Beitrag zur Caelyx-AWB: Prof. Steger, Dr. Pluschnig (Wien); Doz. Mlineritsch (Salzburg); Doz. Fiegl (Innsbruck); Prof. Marth (Innsbruck); OA Schüller (Wien); OA. Kopetzky (St. Pölten); Dr. Halbritter (Baden)

Tabelle 1 Trastuzumab bei Her2-positivem Brustkrebs: Auswahl an Studien
ReferenzStudien-PhaseRegimeVortherapieN Pat.ORR (%)PFS/TTP (Mo.)OS (Mo.)Kommentar
Trastuzumab-Monotherpie
Vogel et al., JCO 2002; 20: 719 II, random. TRAS, 2 Dosierungs- schemata Nur adjuvant 114 26
34 (Her2 FISH+)
3,8 bzw. 3,5 24,4 Response nur in Her IHC+++
bzw. FISH+; Frösteln/subfebril in 23 %; Kardiale Dysfunktion 2 %
Trastuzumab-Chemo-Kombination
Slamon et al. NEJM 2001; 344: 783 III AC oder PACL +TRAS vs.
AC oder PACL
Nur adjuvant 469 50 vs. 32
P < 0,001
7,4 vs. 4,6
P < 0,001
25,1 vs. 20,3
P = 0,046
Chemo+TRAS: 10 % klinische relevante kardiale Dysfunktion; 16 % bei AC+TRAS
Von Minckwitz et al., JCO 2009; 27:1999 III CAP+TRAS vs. CAP TRAS-hältige Vortherapie (adjuvant u/o palliativ) 156 48 vs. 27
P = 0,012
8,2 vs. 5,6
P = 0,034
25,5 vs. 20,4
P = n.s.
Keine erhöhte Toxizität durch TRAS-Fortführung
Trastuzumab-Antihormontherapie-Kombination
Kaufmann et al., JCO 2009; 27: 5529 III ANA+TRAS vs. ANA Nur adjuvant 207 20,3 vs. 6,8
P = 0,018
4,8 vs. 2,4
P = 0,0016
28,5 vs 23,9
P=n.s.
TANDEM-Studie: Gute Verträglichkeit; Eindruck einer PFS-Plateaubildung bei ca. 20 %
Trastuzumab-Bevacizumab-Kombination
Hurvitz et al., SABCS 2009, abstr 6094 II TRAS+BEV Nur adjuvant 50 48 9,2 43,8 Sehr aktive, chemo-freie Kombination!
Hypertonie G3 in 36 %; Epistaxix (milde) 34 %
Abkürzungen: AC = Adriamycin+Cyclophosphamid; BEV = Bevacizumab; CAP = Capezitabine; DOC = Docetaxel ; LAP = Lapatinib; ORR = Overal-Response-Rate; PACL = Paclitaxel; PFS = Progressionsfreies Überleben; TRAS = Trastuzumab; TTP = Zeit bis zur Progression
Tabelle 2 Bevacizumab als Kombinationspartner bei Brustkrebs: Auswahl an aktuellen Studien
ReferenzStudien-PhaseRegimeVortherapieN Pat.ORR (%)PFS/TTP (Mo.)OS (Mo.)Kommentar
Bevacizumab-Kombinationen in Erstlinien-Therapie
Miller et al., NEJM 2007, 357: 2666 III PACL+BEV
vs. PACL
Nur adjuvant 722 36,9 vs. 21,2
P < 0,001
11,8 vs. 5,9
P < 0,001
26,7 vs. 25,2
P = n.s.
E2100 Studie; Grad 3 und 4-Toxizitäten der Kombination: Hypertonie (14,8 %), Proteinurie (3,6 %), Cephalea (2,2 %), Infektion (9,3 %)
Miles et al., SABCS 2009; abstr 41 III DOC+BEV vs. DOC Nur adjuvant 736 64,1 vs. 46,4
P = 0,0003
10 vs. 8,1
P = 0,0002
30,2 vs. 31,9
P = n.s.
AVADO Studie; Angaben hier für die BEV-Dosis von 15 mg/kg KG; Benefit insbesondere für Ältere (≥65 Jahre), Verträglichkeit praktisch gleich
Robert et al., JCO 2009; 27(Suppl) : abstr 1005 III CAP+BEV
vs CAP

Taxan/ANT+BEV
vs. Taxan/ANT
Nur adjuvant


Nur adjuvant
615


622
35,4 vs. 23,6
P = 0,0097

51,3 vs 37,9
P=0,0054
9,8 vs. 6,2
P = 0,0011

10,7 vs 8,3
P=0,04
29 vs. 21,2
P = n.s.

25,2 vs 23,8
P=n.s.
RIBBON-1 Studie: zeigt BEV-Aktivität in Kombination mit unterschiedlichen Zytostatika; OS Benefit durch BEV möglicherweise nicht belegbar, weil jenseits der First-Line-Therapie alle aktiven Therapien (incl. BEV) potentiell eingesetzt werden
Abkürzungen: ANT = Anthrazyklin; BEV = Bevacizumab; CAP = Capezitabine; DOC = Docetaxel; ORR = Overal-Response-Rate; LAP = Lapatinib; PACL = Paclitaxel; PFS = Progressionsfreies Überleben; TTP = Zeit bis zur Progression; varCT = various chemotherapies; VIN = Vinorelbine
Tabelle 3 Präliminäre Ergebnisse der österreichischen Caelyx®-Anwendungsbeobachtung
Patientencharakteristika (n = 118)
Weiblich 117
MedianesAlter 62 (34 -82)
Jahre Erstdiagnose – Beginn Caelyx® (Bereich) 5,9 (0,3 – 26,7)
Vorhergehende Anthrazyklin-Therapie (% der Pat.) 59
Setting der Caelyx® Monotherapie (% der Pat.)  
Erstlinie 22
Zweitlinie 25
Drittlinie 18
Viertlinie 18
Höhere Linie 18
Caelyx®-Monotherapie
Mediane Anzahl an Therapiezyklen pro Patientin (Bereich) 6 (1 – 6)
Mediane Dosis pro Zyklus 40 mg/m2
Response (% der Patienten)  
CR 2
PR 26
SD 19
PD 46
Abbruch 4
Tod unter Therapie 3
Progressionsfreies Überleben ab Start von Caelyx® (Monate) 5,8
Gesamtüberleben ab Caelyx® (Monate) 14,5
Toxizität (% der Pat.)  
PPE 15
Exanthem 11
Mucositis 10
Neutropenie Grad III/IV 2
Zur Person
Univ.-Doz. Dr. Michael Fiegl
Universitätsklinik für Innere Medizin V
Hämato-Onkologie
Medizinische Universität Innsbruck
Anichstraße 35
6020 Innsbruck
E-Mail:

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