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Orthopädie 8. April 2008

Glukokortikoidinduzierte Osteoporose

Von Prof. Dr. Uwe Lange und Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim

Bei der World Health Organization (WHO) der Osteoporose handelt es sich um eine rein messtechnische Begriffsbestimmung, die sich auf den Verlust von Knochenmasse – ermittelt mit Dual X-ray absorptiometry (DXA) – bezieht. Dabei wird ein T-Score-Wert kleiner als –2,5 (Standardabweichung/SD von 2,5 und mehr unter dem Mittelwert einer Referenzpopulation von Frauen) als Osteoporose eingestuft. Neuere Studien zeigen jedoch, dass die Osteoporose nicht nur ein Dichte-, sondern auch ein Qualitätsproblem darstellt: So kommt es unter anderem bei einem Großteil der Patienten mit erniedrigter Knochendichte zu keinen Frakturen. Von den meisten Experten wird heutzutage daher folgende Definition akzeptiert: „Osteoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, charakterisiert durch eine unzureichende Knochenfestigkeit und Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochengewebes, mit konsekutiv reduzierter Festigkeit und erhöhter Frakturneigung“ (Definition des NIH Consensus Development Panel on Osteoporo-sis, 2001). Dabei berücksichtigt der Begriff Knochenfestigkeit das Zusammenwirken von Knochendichte und Knochenqualität. Eine Einteilung der Osteoporose kann nach verschiedenen Gesichtspunkten erfolgen:
• nach dem Ausdehnungsgrad (lokalisiert/generalisiert);
• nach Alter und Geschlecht;
• nach Ätiologie;
• nach dem Schweregrad und
• nach der Knochenhistologie.

Im Praxisalltag haben sich die in Tabelle 1 aufgeführte pathogenetische Einteilung und die in Tabelle 2 dargestellte Stadien-einteilung bewährt.
Die aktuelle Versorgungslage von Patienten mit einer Glukokortikoid-Therapie ist weltweit alarmierend: Laut amerikanischen Untersuchungen wird nur bei 9 bis 42 Prozent der Patienten eine Knochendichtemessung veranlasst und bei 9 bis 30 Prozent der Patienten eine adäquate Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation initiiert.
In Deutschland gaben bei einer von der Arbeitsgemeinschaft Regionaler Kooperativer Rheumazentren in der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie durchgeführten Befragung etwa 30 Prozent der hausärztlich betreuten Patienten unter einer Glukokortikoid-Langzeittherapie eine entsprechende Behandlung an, zum Vergleich erhielten 73 Prozent der rheumatologisch-fachärztlich betreuten Patienten eine suffiziente osteoprotektive Therapie.

Pathophysiologie der GCO

Pathophysiologisch beeinflussen Glukokortikoide auf zellulärer Ebene den Auf- und Abbau des Knochens durch indirekte und direkte Effekte auf verschiedene Knochenzellen. So bewirken Glukokortikoide eine vermehrte Expression von RANK-Ligand (RANKL) in Osteoblasten mit konsekutiver Aktivierung und Differenzierung der Osteoklasten sowie Verhinderung der Apoptose mit dem Resultat einer gesteigerten Knochenresorption. Parallel dazu wird die Produktion von Osteoprotegerin vermindert. Zudem wird durch Glukokortikoide im Knochenmark durch Herabsetzung der Osteoblastenfunktion die Osteoblastogenese gehemmt und deren verfrühte Apoptose induziert, was in einem verminderten Knochenanbau resultiert. Durch die fortdauernde Osteoblasten-Suppression kommt es zu einer Abnahme der Osteoklastenaktivierung, was sich im pathophysiologischen Verlauf der Knochendichteabnahme widerspiegelt: Initial (in den ersten drei bis zwölf Monaten) rasche Resorption, gefolgt von einer Phase mit geringerer Verlustrate.
Ferner wird durch Glukokortikoide die Apoptose der Osteozyten gefördert, wobei deren definitive Funktion noch unklar ist (Hypothese: Mechanosensorik – geringere Perzeption ? Verminderung der Knochendichte).
Daneben bewirken Glukokortikoide auf hormoneller Ebene eine reduzierte Produktion der osteoprotektiven Sexualhormone über eine negative „Feed-back-Hemmung“ der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Glukokortikoide induzieren zudem eine negative Kalziumbilanz über eine vermehrte renale Exkretion und verminderte enterale Resorption mit der Gefahr der Entwicklung eines sekundären Hyperparathyreoidismus.
Alle diese pathophysiologischen Effekte resultieren in einem dominierenden Verlust trabekulären Knochens mit progressiver Verschmälerung der Trabekel. Neben dem Einfluss der Glukokorti-koide auf den Knochenmetabolismus prädisponiert auch die chronisch-entzündliche Grunderkrankung (Krankheitsdauer, -aktivi-tät/-schweregrad), die letztendlich einen Glukokortikoid-Einsatz erforderlich macht, per se zu einem Knochenverlust. Hier sind z. B. bei der rheumatoiden Arthritis insbesondere die proinflammatorischen Zytokine (IL-1, IL-6, TNF-a) zu nennen, die eine direkte stimulierende Wirkung auf die Osteoklasten ausüben. Eine hinzukommende Einschränkung der Mobilität bewirkt einen weiteren negativen Effekt, ebenso wie eine verminderte enterale Absorp-tion von Kalzium und Vitamin D bei entzündlichen Magen-Darm-Erkrankungen und Untergewicht. So ist das relative Frakturrisiko bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis um den Faktor 1,5–2 im Vergleich zu Gesunden erhöht. Abbildung 1 enthält einen Überblick über die Pathophysiologie der GCO, und in Abbildung 2 sind exemplarisch die pathogenetischen Gesichtspunkte der sekundären Osteoporose bei rheumatoider Arthritis dargestellt.

Besonderheiten der GCO

Die medikamentös induzierte Osteoporoseform tritt bei 30 bis 50 Prozent der Patienten unter einer Langzeitbehandlung auf. Besonders betroffen ist der trabekuläre Knochen, weshalb Frakturen insbesondere an den Wirbelkörpern, Rippen und Oberschenkelhals auftreten. Radiomorphologisch zeigt sich hier der Struk-turverlust am deutlichsten: So weisen insbesondere die Wirbelkörper eine vermehrte Strahlentransparenz auf, und die bei der Osteoporose sonst anfangs zu beobachtende Betonung der Vertikalstruktur tritt bei der GCO so gut wie gar nicht auf.
Der Knochenmasseverlust ist insbesondere in den ersten drei bis zwölf Monaten extrem (bis zu 20 Prozent Spitzenknochenmasseverlust im ersten Jahr; „very high turn over“ bzw. „fast looser“). Das klinische Bild dominiert meist durch Wirbelkörperfrakturen mit starker Beeinträchtigung der Lebensqualität bis hin zu einer gesteigerten Mortalität (Abbildungen 3 und 4).
Eine Medikation mit Glukokortikoiden stellt zweifelsfrei einen Risikofaktor für Frakturen dar. Unverän-dert gibt es keine „Schwellendosis“, unterhalb derer kein Einfluss auf die Knochendichte besteht. Die aktuelle Datenlage zeigt, dass selbst unter einer systemischen Tagesdosis von 2,5 mg Prednisolon-Äquivalent das relative Risiko für Wirbelkörperfrakturen um den Faktor 1,55 erhöht ist, mit einer Verdoppelung unter der Einnahme von 2,5–7,5 mg täglich und Verfünffachung unter Dosen über 7,5 mg pro Tag. Differente Meinungen bestehen bezüglich der Bedeutung der kumulativen Glukokortikoid-Dosis für das Frakturrisiko:
So konnte bei einer Gesamtdosis von > 1.500 mg Prednisolon-Äquivalent ein vervierfachtes Risiko für Hüftfrakturen gesehen werden. Eine andere Studie weist nur eine geringe Korrelation zwischen Frakturrisiko und Kumulativdosis auf und akzentuiert eher den Einfluss der Tagesdosis. Bei der rheumatoiden Arthritis konnte zum Teil belegt werden, dass unter niedriger Glukokortikoid-Dosis der Knochendichteverlust vergleichbar oder sogar geringer war im Vergleich zu Patienten ohne Glukokortikoid-Therapie. Mögliche Erklärungspunkte hierfür sind geringere Entzündungsaktivität/niedrigere Krankheitsaktivität und dadurch bessere Mobilität. Ebenso scheint eine intermittierend intravenös applizierte Methylprednisolon-Gabe (1 g an drei alterierenden Tagen, bei Bedarf monatliche Wiederholung, mittlere Jahreskumulativdosis 18 g) im Vergleich zu einer oralen Tagesdosis (durchschnittlich 8,4 mg/Tag, entsprechend 3 g/Jahr) eine geringere Verminderung der Knochendichte zu bewirken, bei vergleichbarer Minderung der Krankheitsaktivität.
Eine valide Beurteilung, ob Glukokortikoide der „neueren Generation“ (Budesonid, Deflazacort, die nach Herstellerangaben eher eine hohe lokale und systemisch geringe Wirkung entfalten sollen) ein verringertes Frakturrisiko haben, ist aufgrund der aktuellen Datenlage nicht möglich. Bei den inhalativen Glukokortikoiden scheinen übliche Do-sen (bis 2.000 µg Beclomethason-Äquivalent täglich) über einen Zeitraum von zwei bis drei Jahren keine signifikante Verminderung der Knochendichte zu verursachen, bei mehrjähriger Applikation höherer Dosen scheint ein leicht erhöhtes Frakturrisiko gegeben.
Aber auch die Therapiedauer ist bei der GCO von Relevanz. Entgegen der früheren Meinung, dass nur eine Langzeittherapie zu einem Knochendichteverlust führt, zeigen neuere Studien, dass insbesondere in den ersten drei bis zwölf Monaten unter einer Glukokortikoid-Medikation der Knochendichteverlust besonders stark ausgeprägt ist („fast looser“) und danach von einer Phase mit geringerer Demineralisierung abgelöst wird. Somit ist schon ein deutlicher Anstieg des Frakturrisiko innerhalb der ersten drei Monate gegeben. Unter einer Therapiedauer von 90 Tagen konnte in einer Retrospektivstudie ein relatives Risiko von 1,7 für Hüftfrakturen und 2,88 für Wirbelkörperfrakturen belegt werden. Interessant ist, dass nach Beendigung einer systemischen Glukokor-tikoid-Gabe das Frakturrisiko nach einem Jahr nahezu wieder auf dem Ausgangsniveau liegt.

Prophylaxe und Therapie der GCO

Die aktualisierte S3-DVO-Leitlinie 2006 der GCO (www.dv-osteologie.de) trägt dem erhöhten Frakturrisiko unter einer niedrigen Glukokortikoid-Tagesdosis (< 2,5 mg Prednisolon-Äquivalent) und dem raschen Anstieg des Frakturrisikos in den ersten drei Monaten der Einnah-me Rechnung (siehe auch Abbildung 5).
Die allgemeine Prophylaxe bei Beginn einer Glukokortikoid-Therapie beinhaltet eine Beratung zu modifizierbaren Risikofaktoren inklusive Fraktur- und Sturzprophylaxe. Zudem wird bei einer densitometrisch nachgewiesenen Knochendichte („total hip“/LWS) mit einem T-Score von > –1,5 präventiv eine Kalzi-um- und Vitamin-D-Supplementation empfohlen (1–1,5 g Kalzium + 400–1.200 IE Vitamin D). Zeigt sich bereits mittels DXA-Messung eine Verminderung der Knochendichte (T-Score < –1,5) ist die zusätzliche Kombination mit einem Bisphosphonat indiziert. Die präventiven und therapeutischen Maßnahmen sind für die gesamte Dauer der Glukokortikoid-Therapie durchzuführen und entsprechend auf die individuelle Situation des Patienten abzustimmen. Die systemische Glukokortikoid-Dosis sollte so niedrig wie möglich angestrebt werden und, falls möglich, die Gabe topisch oder inhalativ erfolgen.
Nach Beendigung der Glukokortikoid-Medikation sollte die osteoprotektive Weiterbehandlung einer Knochendichteminderung nach den allgemeinen Therapierichtlinien der Osteoporose erfolgen. Bei Schwangerschaftswunsch sollten Bisphosphonate etwa sechs Monate vor der Planung abgesetzt werden. Aufgrund der schwerwiegenden Folgen einer GCO und des eindeutigen Wirkmechanismus der Bisphosphonate Alendronat und Risedronat bei dieser Indikation, sollte die Therapieentscheidung zwar nach individuellen Kriterien, aber keineswegs restriktiv im Falle der betroffenen Patienten getroffen werden.

 Tabelle 1

 Tabelle 2

 Abbildung 1
Abbildung 1: Pathophysiologie der GCO.

 Abbildung 2

 Abbildung 3
Abbildung 3: Ausgeprägtes „Tannenbaum­phänomen“ der Rückenhaut bei einer Patientin mit GCO und multiplen Wirbelkörperfrakturen (Größenverlust > 5cm).

 Abbildung 4
Abbildung 4: Multiple Wirbelkörperfrakturen bei GCO im LWS-Bereich und BWK-8-Fraktur mit klassischen radiomorphologischen Zeichen einer hochgradigen Strahlentransparenz mit Strukturlosigkeit der Wirbelkörper und Milchglaseffekt.

Fotos (3): Abteilung für Rheumatologie, Klinische Immunologie, Physikalische Medizin und Osteologie, Kerckhoff-Klinik, Bad Nauheim

 Abbildung 5
Abbildung 5: Laufende oder vorgesehene Glukokortikoid-Behandlung bei Patienten ab dem 18. Lebensjahr von mindestens drei Monaten Dauer (Ausnahme: Substitutionstherapie bei Hypocortisolismus).

 Zugelassene Medikamente für die GCO

 Fazit für die Praxis

Literatur bei den Verfassern.

Kontakt: Prof. Dr. Uwe Lange, Abteilung für
Rheumatologie, Klinische Immunologie, Physikalische Medizin und Osteologie, Kerckhoff-Klinik,
Bad Nauheim, Deutschland
E-Mail:

Der Artikel erschien im Original in der Zeitschrift für Rheumatologie 2007, 66:129–138
© Springer Medizin Verlag 2007.
Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von
Springer Sience+Business Media.

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