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Nicht nur Glukokortikoide schwächen die Knochen, sondern auch andere Medikamente wie etwa Antikoagulantien, SNRIs und Antiepileptika.
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Prof.em. Dr. Rudolf Wolfgang Gasser Universitätsklinik für Innere Medizin I, MedUni Innsbruck

 
osteoporose 1. Juni 2015

Nebenwirkung Knochenschaden

Expertenbericht: Substanzen mit weniger bekannter toxischer Wirkung auf die Knochen.

Die Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIOP) ist ein bekanntes Krankheitsbild einer medikamentös verursachten Knochenschädigung. Es gibt jedoch weitere Substanzen, die sich ebenfalls negativ auf die Integrität der Knochen auswirken können.

Die medikamenten-induzierte Osteoporose ist ein beachtliches Gesundheitsproblem. Zahlreiche häufig verwendete Medikamente können zu einem Knochenmineralverlust und in der Folge zu vermehrten Knochenfrakturen führen.1 Die Kombination von mehreren knochentoxischen Medikamenten (z. B. Protonenpumpen-Hemmer und selektive Serotonin Reuptake-Inhibitoren) kann diesen Effekt verstärken.

Pathophysiologisch kommt es dabei zu einer Beeinträchtigung der gekoppelten zellulären Reaktion von Osteoklasten und Osteoblasten. Im Kasten sind die wesentlichen Medikamentengruppen aufgelistet, die nachweislich eine negative Auswirkung auf den Knochenstoffwechsel haben. Eine vermehrte Awareness gegenüber dieser komplexen Problematik sollte an die negativen Auswirkungen zahlreicher Medikamente auf den Knochen denken lassen und damit ein verstärktes Monitoring der Knochengesundheit bei ihrer Anwendung bewirken.

Negative Auswirkung von Medikamenten auf den Knochen

Die Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIOP), als gut bekanntes komplexes Krankheitsbild, sei hiermit erwähnt, aber nicht im Detail behandelt. Es soll auf die weniger bekannte Knochentoxizität anderer Substanzen eingegangen werden.

Protonenpumpen-Hemmer (PPI) führen bei langfristiger Einnahme zu einer Zunahme des osteoporotischen Frakturrisikos der Hüfte (+20 bis 62 %), der Wirbel (+40 bis 60 %) und des Unterarmes. Das Frakturrisiko ist abhängig von der Dauer und der Dosis der PPI-Behandlung. Die Knochenschädigung ist nach Absetzen des PPI reversibel. Der Mechanismus der Knochenschädigung ist unbekannt, wahrscheinlich kommt es durch eine supprimierte Säuresekretion zu einer verminderten intestinalen Kalzium-Absorption und dadurch zu einer gesteigerten Knochenresorption. Zu erwähnen ist, dass PPI auch bei einer Bisphosphonattherapie das Frakturrisiko erhöhen und daher möglichst keine langfristige Kombination von Bisphosphonaten und PPI erfolgen sollte. Prophylaktisch sollte bei einer PPI-Therapie eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D-Versorgung erfolgen.

Antiepileptika (AE) bewirken eine Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) auch bei jungen Patienten, eine AE-Therapie ist daher mit einem erhöhten Frakturrisiko assoziiert. Cytochrom P450-induzierende AE (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) beschleunigen die Vitamin-D-Inaktivierung, eine verminderte Kalziumabsorption führt zu einem sekundären Hyperparathyreoidismus und damit zu akzeleriertem Knochenverlust.

Weiters hemmen AE die Funktion der Osteoblasten mit einer reduzierten Bildung von carboxyliertem Osteokalzin. Nicht-enzyminduzierende AE (Valproinsäure) führen auch zur Abnahme der BMD und vermehrten Frakturen bei unbekanntem Mechanismus. Das Frakturrisiko ist abhängig von Dauer und kumulativer Dosis der AE. Neuere AE (Lamotrigin, Levetiracetam) scheinen weniger negativ auf die BMD zu wirken.

Bei einer AE-Therapie wird ein Vitamin-D-Monitoring empfohlen. Eine präventive Vitamin-D-Substitution sollte in folgender Dosis erfolgen: 1.000 bis 1.200 IU Vitamin D/Tag bei nicht-enzyminduzierenden AE, 2.000 bis 4.000 IU Vitamin D/Tag bei enzyminduzierenden AE, begleitet von einer adäquaten Kalzium-Supplementation. Im Falle einer Osteomalazie ist eine entsprechend höher dosierte Vitamin-D-Gabe erforderlich. Bei langfristiger AE-Therapie wird ein osteologisches Monitoring mittels DXA bzw. FRAX empfohlen.

Medroxyprogesteron-Acetat (MPA) wird als Kontrazeptivum und bei Endometriose angewandt. Depot-MPA 3-monatlich i.m. hemmt die Gonadotropin-Sekretion, supprimiert die Östrogenproduktion und Ovulation und führt damit auch zu verstärkter Knochenresorption. Der BMD-Verlust tritt vor allem in den ersten zwei Jahren der Anwendung auf (2 bis 8 %) und ist reversibel nach Absetzen von MPA. Das Frakturrisiko steigt gering an, auch bei Frauen unter 30 Jahren. Präventiv wird auch hier eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D und Kalzium empfohlen, eine Kontrazeption mit MPA sollte auf zwei bis drei Jahre beschränkt sein.

Aromataseinhibitoren (AI) (Letrozol, Anastrozol, Exemestan) werden zur adjuvanten Therapie bei Östrogenrezeptor positivem Mammakarzinom in der Postmenopause eingesetzt. Durch Hemmung der peripheren Konversion von Androgen zu Östrogen wird der Östrogenspiegel unter den Menopausenwert gesenkt, was zu einem akzelerierten Knochenverlust führt. Eine Prophylaxe/Therapie mit Antiresorptiva (Bisphosphonat oder Denosumab) sollte entsprechend spezieller Leitlinien erfolgen.2

Gonadotropin-Releasing Hormon (GnRH) Agonisten und Androgen Deprivationstherapie (ADT). Bei Frauen werden GnRH-Agonisten zur Behandlung des Polyzystischen Ovarsyndroms, der Endometriose, von Uterusmyomen und beim prämenopausalen Mammakarzinom eingesetzt, beim Mann als ADT beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom. In jedem Fall resultiert ein Hypogonadismus, der bei der Frau der Menopause, beim Mann einer chemischen Kastration entspricht. Eine GnRH-Agonisten-Therapie (Leuprolid, Goserelin, Triptorelin, Histrelin) führt zu einer Abnahme der BMD (2 bis 5 % im ersten Jahr), das Risiko für Hüft- und Wirbelfrakturen steigt um 20 bis 50 Prozent nach fünf Jahren Behandlung.

Bisphosphonate, SERMs und Denosumab sind bei der Behandlung der Knochenschädigung bzw. der Verhinderung von Frakturen bei Männern mit Prostatakarzinom wirksam. Als Alternative zu GnRH-Agonisten kann beim Prostatakarzinom ohne Metastasen eine Antiandrogentherapie gegeben werden. Da diese die Testosteronbindung an den Androgenrezeptor verhindert ohne den Testosteronspiegel zu senken, besteht keine negative Auswirkung auf den Knochen. Bei prämenopausalen Frauen mit einer GnRH-Therapie können Bisphosphonate die Abnahme der BMD verhindern.

Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren (SSRIs) – Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Citalopram sowie Serotonin und Noradrenalin Reuptake-Inhibitoren (SNRIs) – Duloxetin – werden häufig bei Depression, Angststörungen sowie bei Fibromyalgie und chronischen muskuloskelettalen Schmerzen eingesetzt. SSRIs sind mit einem erhöhten Frakturrisiko assoziiert, am häufigsten die Hüfte und nicht-vertebrale Lokalisationen betreffend. Dabei ist das Frakturrisiko am höchsten bei postmenopausalen Frauen und älteren Männern.

Die Wirkung der SSRIs auf den Knochen ist komplex und die Beeinflussung der Knochenhomöostase wird unzureichend verstanden. Wahrscheinlich wirken die SSRIs nicht über eine Abnahme der BMD. Auch hier wird eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D-Versorgung empfohlen, eine spezifische Osteoporosetherapie sollte nach individueller Befundkonstellation erfolgen.

Thiazolidindione (TZD, Glitazone) – Rosiglitazon, Pioglitazon – sind Insulin-Sensitizer (PPARγ-Agonisten), die in der Therapie des Diabetes mellitus Typ II eingesetzt werden. Sie hemmen die Knochen-Neubildung durch Störung der Differenzierung von Osteoblasten-Vorstufen, zusätzlich fördern sie die Osteoklasten-Differenzierung und damit die Knochenresorption. Mehrfache Studien belegen eine BMD-Abnahme an der Lendenwirbelsäule und Hüfte sowie eine Zunahme des Frakturrisikos unter TZD-Therapie.

In der Mehrzahl der Studien war das Frakturrisiko vor allem bei Frauen mit Typ-II-Diabetes erhöht, nicht bei Männern. Vor Beginn einer TZD-Therapie sollte jedenfalls eine osteologische Evaluierung mit Beurteilung des Frakturrisikos erfolgen, TZD sollen bei Patienten mit manifester Osteoporose oder mit erhöhtem Frakturrisiko nicht angewandt werden.

Calcineurin-Inhibitoren (Cyclosporin, Tacrolimus) werden als Immunsuppressiva nach Organtransplantationen und bei Autoimmunerkrankungen angewandt. Beide Medikamente sind assoziiert mit BMD-Verlust und erhöhtem Frakturrisiko. Die exakten Mechanismen der Knochenschädigung sind nicht bekannt, eine gesteigerte Osteoklastogenese konnte nachgewiesen werden, auch indirekte Effekte auf Osteokalzin und den Vitamin-D-Stoffwechsel wurden beobachtet.

Der negative Effekt auf den Knochenstoffwechsel durch Calcineurin-Inhibitoren ist schwer abzugrenzen vom schlechten Zustand des Knochenstoffwechsels im Rahmen der Grundkrankheit und der Auswirkung der meist notwendigen Glukokortikoid-Therapie bei den betroffenen Patienten. Gegebenenfalls wird eine Bisphosphonat-Therapie empfohlen, schon ab einem T-Score (DXA) von -2,0 mit entsprechender Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation.

Antikoagulantien. Eine kurzfristige Anwendung von Heparin hat keine negative Auswirkung auf den Knochen, hingegen tritt bei länger dauernder Heparintherapie eine Abnahme der BMD und eine Zunahme von Frakturen auf (Rippen, Wirbel). Unfraktioniertes Heparin vermindert die Knochenneubildung durch eine Hemmung der Differenzierung und Funktion von Osteoblasten.

Heparin fördert jedoch auch die Differenzierung von Osteoklasten und damit die Knochenresorption. Niedermolekulare Heparine (Low molecular weight heparin, LMWH) haben weniger negative Auswirkungen auf den Knochen und sind daher mit weniger Fragilitätsfrakturen assoziiert. Fondaparinux, ein neueres LMWH, scheint sogar keine negative Wirkung auf den Knochen zu haben.

Die für eine orale Antikoagulation bisher hauptsächlich verwendeten Cumarine (Phenprocoumon, Acecoumarol und Warfarin) zeigen in Studien kontroversielle Auswirkungen auf den Knochen. Teilweise wurden bei ihrer Anwendung eine Abnahme der BMD und eine Zunahme von Frakturen (Rippen, Wirbel) festgestellt. In einigen Studien konnte dies jedoch nicht nachgewiesen werden. Cumarine sind kompetitive Hemmer von Vitamin K, welches als Kofaktor bei der γ-Carboxylierung von Gerinnungsfaktoren und auch von Osteokalzin notwendig ist. Es wird unter Cumarin-Therapie nicht- oder unter-carboxyliertes Osteokalzin gebildet, das nicht ordnungsgemäß in die Knochenmatrix eingebaut wird und auch reduzierte Kalzium-bindende Eigenschaften hat. Sinnvoll erscheint es jedoch, bei einer Cumarin-Langzeittherapie den Knochenstoffwechsel zu überprüfen.

Nach vorläufigen Beobachtungen haben die zunehmend eingesetzten Direkten Oralen Antikoagulantien (DOACs), beispielsweise Rivaroxaban, ein geringeres Risiko einer negativen Auswirkung auf die Knochengesundheit. Entsprechend aussagekräftige klinische Studien liegen dazu bei den DOACs noch nicht vor.

Schleifendiuretika (Furosemid, Bumetamid, Torasemid) steigern die renale Kalziumexkretion und die PTH-Sekretion. Eine längerfristige Therapie mit Schleifendiuretika ist mit einer mäßig-gradigen Abnahme der BMD und einem etwas erhöhten Frakturrisiko assoziiert. Eine ausreichende Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist daher indiziert. Eine Therapie mit Thiaziddiuretika (Hydrochlorothiazid) hingegen steigert die BMD und führt zu einer Abnahme des Frakturrisikos.

Fazit

Eine Reihe von zum Teil häufig angewandten Medikamenten hat eine negative Auswirkung auf die Knochengesundheit, und kann zu einer medikamenten-induzierten Osteoporose führen. Da häufig ältere Personen diese Medikamente benötigen, kann sich diese, für den Knochen negative Auswirkung, mit einer altersbedingten Osteoporose addieren. Ebenso kann es auch zur Kombination mehrerer knochentoxischer Substanzen kommen.

Im Sinne einer Prophylaxe muss in dieser Situation eine entsprechende Überwachung des Knochenstoffwechsels und des Skeletts erfolgen (FRAX, DXA). Eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D ist notwendig, gegebenenfalls ist eine leitliniengerechte spezifische Osteoporosetherapie erforderlich. In einigen Fällen sind alternativ auch nicht oder weniger knochentoxische Therapien möglich.

Mehr Awareness, diesem komplexen gesundheitsrelevanten Problem gegenüber, wäre wünschenswert.

Literatur:

1 Panday K et al. Ther Adv Muskuloskel Dis 2014; 6:185-202

2 Hadji P et al. Ann Oncol 2011; 22: 2546-2555

Beispiele von Medikamente mit negativer Auswirkung auf den Knochen

• Glukokortikoide

• Protonenpumpen-Hemmer (PPI)

• Antiepileptika

• Medroxyprogesteron-Acetat (MPA)

• Aromatasehemmer

• GnRH-Agonisten/AndrogenDeprivationstherapie

• Selektive Serotonin Reuptake-Inhibitoren (SSRI)

• Glitazone

• Calcineurininhibitoren

• Antikoagulantien (Heparin/OAK)

• Schleifendiuretika

Rudolf Gasser, Ärzte Woche 23/2015

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