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Nephrologie 22. Mai 2013

Niere und Knochen

Chronische Nierenerkrankungen führen zu verschiedenen Formen der Osteopathie. Die Behandlung muss sich nach dem Erkrankungstyp des Knochens richten.

Schon in den frühesten Stadien chronischer Nierenerkrankungen kommt es zu Knochenveränderungen. In einem Stadium, wo der Patient noch nicht vom Nephrologen betreut wird, beginnen behandelbare, später oft irreversible Spätkomplikationen.

„Es gibt eine Reihe von neuen Gesichtspunkten zum Knochenstoffwechsel bei Niereninsuffizienz. Das Wichtigste ist aber, dass nicht die Behandlung, sondern die Prävention optimiert wird“, so Prof. Dr. Eberhard Ritz, Nierenzentrum Heidelberg.

Die moderne Sichtweise von Knochenerkrankungen bei Urämie und deren zugrunde liegenden Mechanismen wurden bereits in den 1960er Jahren von S. W. Stanbury erarbeitet. Aufgrund von histologischen Untersuchungen erkannte er, dass „defective mineralization“ eine wichtige Komponente der Knochenerkrankung bei Niereninsuffizienz darstellt. Als Hauptursachen wurde das Vorliegen einer Vitamin D-Resistenz und eines sekundären Hyperparathyreoidismus ausgemacht. Die Kombination dieser beiden pathogenetischen „pathways“ bei der Urämie lag meist einer Osteopathie zugrunde (Am J Med 1968; 44: 714–724).

Woven Bone

In den 1960er Jahren wurde auch die quantitative Analyse der Knochenhistologie eingeführt. Die zeitabhängige Dynamik des Knochenumbaus konnte mittels Tetracyclin-Markierung gezeigt werden. Interessanterweise fand man bereits im Frühstadium eine Osteopathie mit „minderwertigen“ Geflecht-Knochen (woven bone) und damit eine progrediente Osteopathie. Ab einer GFR >60 kommt es zu einem progredienten Rückgang mineralisierender Osteoidsäume.

Mit der Einführung einer neuen Nomenklatur 2008 spricht man heute von einer renalen Osteodystrophie, die sich hier rein auf den Knochen bezieht. Man hat aber auch erkannt, dass diese Störung weit über den Knochen hinausgeht, was als CKD-MBD (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder) bezeichnet wird. Eine renale Osteodystrophie dokumentiert histologische Veränderung des Knochenumbaus (turn-over), der Mineralisation und des Knochenvolumen (Moe and Drueke: CJASN 2008; 3 Suppl. 3: 127–130).

Zwiegespräche mit Pankreas und Hoden

„Der Knochen ist aber auch ein endokrines Organ, weswegen sich Knochenstörungen nicht nur am Skelettumbau widerspiegeln“, erklärt Ritz. Ferron und Karsently zeigten, dass Signale der Osteoblasten an die Osteoklasten gehen, und dass dabei der Insulinrezeptor am Knochen eine wesentliche Rolle spielt. Durch Veränderung des PTH-Wertes wird Osteokalzin freigesetzt (Cell 2010: 142: 296). Dabei handelt es sich nicht nur um ein „Zwiegespräch“ zwischen Osteoblasten und Osteoklasten, vielmehr gehen die Auswirkungen weit über den Knochen hinaus. Aktives Osteokalzin beeinflusst zum Beispiel sowohl Insulin-sensitive Gewebe, die für die Energiebereitstellung im Stoffwechsel verantwortlich sind, als auch die Beta-Zellen im Pankreas.

„Was vor zwei Jahren noch keiner vermutet hätte ist, dass solche Zwiegespräche auch zwischen dem Knochen und den Testes stattfindet“, sagt Ritz. Der Knochen beeinflusst über den Osteokalzin-Rezeptor deren Tätigkeit und ist einer der Gründe für die relative Infertilität nierenkranker Patienten (Oury: Cell 2011; 144: 796).

New players

Die Knochenveränderung bei Nierenkrankheiten kann man heute nicht mehr vollständig allein als die Folge des gestörten Vitamin D-Stoffwechsels und des Hyperparathyreoidismus erklären. Früh einsetzende Veränderungen am Skelett sind unabhängig von den klassischen Initiatoren wie Vitamin D und PTH. Zu den „new players“ gehört etwa FGF23 (Fibroblast Growth Factor). Es zeigte sich, dass die Osteocyten FGF23 und DMP (Dentin Matrix Protein) bei chronischen Nierenerkrankungen vermehrt bereits in frühen Stadien der Nierenkrankheit exprimieren (Pereira: Bone 2009; 45: 1161).

Von Christov wurde die Hypothese vertreten, dass die Osteocyten DMP unzureichend erzeugen, um die exzessive Expression von FGF23 zu unterdrücken. Weiters postulierte er aufgrund histomorphometrischer Parameter, dass die Expression des DMP 1 zur Mineralisation korreliert (Curr Opin Nephrol Hypertens 2013; 22: 210).

Eine weitere Studie konnte zeigen, dass Menschen mit chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse auch eine Überexpression von Phospho-Beta-Catenin und Sclerostin mit sich bringen (Sabbagh: J Bone Miner Res 2012; 27: 1757).

Malluche bewies bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung, dass mit Fortschreiten der Erkrankung der Knochenumsatz zunimmt. Die Mineralisation kann initial im Normbereich leicht erhöht sein, während dies in fortgeschrittenen Stadien nicht mehr der Fall ist. Ein erhöhter Knochenumsatz ist auch mit einer verminderten mechanischen Qualität des Knochens (Elastizität, Knochenhärte) und mit einem gesteigerten Fraktur-Risiko verbunden (JASN 2012; 23: 525).

Konsequenzen für das Herz

Gegenwärtig liegt in der Nephrologie der zentrale Fokus nicht mehr allein auf dem Knochen wie noch vor 20 Jahren. Heute weiß man zum Beispiel, das bei chronischer Nierenerkrankung eine Koronarverkalkung mit der Knochenbildungsrate in Zusammenhang stehen kann. Wird der Knochen nicht genügend mineralisiert, wandert das Kalzium in andere Organe, spezifisch in die Koronararterien. So haben Veränderungen am Knochen zum Beispiel auch Konsequenzen für nicht-ossäre Gewebe. „Die Folgen der Knochen-Veränderungen sind klinisch relevant, weswegen ein Benign Neglect nicht angebracht ist“, so Ritz.

Eine prospektive Studie mit 64 stabilen Hämodialysepatienten konnte z. B. zeigen, dass die Koronarverkalkung bei dieser Population mit den Parametern des Knochenumbaus korreliert. Durch den Transfer von Kalziumphosphat aus den Knochen in die Koronararterien ist bei hämodialysierten Patienten mit Koronarverkalkung oft auch das Gesamtvolumen des trabekulären Knochens vermindert (Barreto: Am J Kidn Dis 2008; 52: 1139).

Beginnend in frühen Stadien der chronischen Nierenerkrankung sind Knochenumsatz, Knochenmineralisation, PTH, besonders aber FGF23 progredient zunehmend pathologisch verändert. FGF23 ist primär ein Hormon, dass mit Phosphatausscheidung verknüpft ist. Da die Störung des Phosphatstoffwechsels bei chronischen Nierenerkrankungen sehr früh eintritt, ist das Phosphat auch ein Prädiktor für das Risiko des Patienten, im weiteren Verlauf eine Knochenerkrankung zu entwickeln.

Mit dem Serum-Phosphat lassen sich aber auch kardiovaskuläre Komplikationen wie etwa eine Herzinsuffizienz vorhersagen. Bei chronisch Nierenkranken ist selbst im Frühstadium das Serum-Phosphat mit einer linksventrikulären Hypertrophie vergesellschaftet. Die Gabe von ACE-Hemmern ist zwar die stärkste Waffe, um das Fortschreiten der CKD zu verhindern, jedoch beschleunigt eine hohe Serum-Phosphat-Konzentration bei Nierenkranken den Nierenfunktionsverlust und hebt die progressionshemmende Wirkung der ACE-Hemmer wieder auf.

Die knochenbezogene Phosphatkonzentrationsanomalie hat Konsequenzen weit über den Knochen hinaus: Eine Metaanalyse von 17 Kohortenstudien (n=327.644) zeigte, dass diese Phosphatkontrolle nicht nur essenziell für den Knochen, sondern auch für die kardio-vaskuläre Prognose und das Überleben von höchster Bedeutung ist. Pro 1 mg/dl höheres Serum-Phosphat ergibt sich eine 18 Prozent höhere Mortalität (Palmer: JAMA 2011: 305: 1119).

Mischtyp und adynamische Knochenveränderung

Es gibt mehrere Typen der Knochenerkrankung. Die häufigste ist der „mixed type“, mit einem hohen Turn-over und mit defekter Mineralisation (CKD-Stadium 3–4). Die Indikatoren des gestörten Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels sind ein PTH >70 pg/ml in Stadium 3 und PTH >110 pg/ml in Stadium 4.

Das Ziel muss die Behandlung der Mineralisationsstörung und die Reduktion des erhöhten Knochen-turn-overs sein. Die Intervention sollte im Frühstadium beginnen und auf mehreren Ebenen stattfinden: Erstens durch die Restriktion der Phosphat-Zufuhr (sollte früher als bisher empfohlen gemacht werden, auch wenn die Nüchtern-Phosphat-Konzentration noch im Normbereich liegt), und – falls der PTH Wert erhöht ist – sollte eine Korrektur des PTH-Wertes in den normnahen Bereich erfolgen. Und natürlich muss Vitamin D substituiert werden – dann wenn 25(OH)D unter 30 ng/ml liegt. Falls das PTH trotzdem noch über 70 pg/ml liegen sollte, werden heute aktives Vitamin D (Calcitriol) oder Analoga empfohlen, vor allem wenn sich der Patient im präterminalen Stadium befindet (CKD Stadium 5, PTH >300).

„Wir sind heute der Ansicht, dass nicht nur eine Form der Osteopathie bei Niereninsuffizienz vorkommt, sondern dass es verschiedene Formen gibt, die verschiedene Interventionen notwendig machen“, sagte Ritz. Einerseits der Mischtyp mit hohem Knochenumbau, die Osteomalazie und schließlich die adynamische Knochenerkrankung, die derzeit die größte therapeutische Herausforderung darstellt. „Die Behandlung selbst muss sich nach dem Erkrankungstyp des Knochens richten“, so der Nierenspezialist.

Die Osteomalazie ist heute nicht mehr so häufig, da ein schwerer Vitamin D Mangel nicht mehr so oft vorkommt. In Entwicklungsländern gibt es nach wie vor das Problem der Aluminium-Toxizität bei Dialyse-Patienten durch Aluminium im Dialysat und durch die Einnahme Aluminium-haltiger Phosphatbinder. Eine Aluminiumintoxikation muss mit Deferoxamin behandelt werden.

Die adynamische Knochenerkrankung wird praktisch nie vom Nicht-Nephrologen gesehen und tritt erst im Terminalstadium als Folge fehlerhafter (Über)Behandlung meist von Dialysepatienten auf. Die Diagnose erfolgt durch eine Knochenbiopsie nach klinischem Verdacht (PTH >100 pg/ml). Zu den Risikofaktoren zählen hohes Alter und Diabetes mellitus. Bereits ganz geringfügige Vitamin D-Dosen führen hier zu Hyperkalzämie und die reduzierte Kalziumaufnahme im Knochen mit drastisch vermindertem Knochen-turn-over hat noch häufiger als sonst eine metastatische Verkalkung zur Folge.

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