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Innere Medizin 28. September 2011

Interaktionen zwischen Aldosteron und Parathormon

Gibt es Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und den Knochenstoffwechsel?

Eine zunehmende Evidenz spricht für klinisch relevante Interaktionen zwischen Aldosteron und Parathormon. Dies ist von wesentlicher Bedeutung, da beide unabhängige kardiovaskuläre Risikofaktoren darstellen.

 

Das Steroidhormon Aldosteron wird in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde produziert. Schlüsselenzym der Aldosteronsynthese ist die Aldosteronsynthase, die hauptsächlich durch Angiotensin 2, extrazelluläres Kalium und ACTH reguliert wird. Die Aktivierung der Aldosteronsynthese ist jedoch absolut von Kalzium abhängig. Die wesentlichen Stimulatoren der Aldosteronsynthese, Angiotensin 2 und Kalium induzieren die Aktivierung der Aldosteronsynthase über eine zytoplasmatische Ca2+-abhängige Signaltransduktion. Für eine gesteigerte Aldosteronsekretion ist daher die Aufrechterhaltung einer suprabasalen intrazellulären Ca2+-Konzentration essentiell.

Über eine Stimulation der Natriumrückresorption ist Aldosteron durch Bindung an den renalen Mineralokortikoid-Rezeptor (MR) auch wesentlich an der Steuerung des Salz- und Wasserhaushaltes des Menschen beteiligt. Experimentelle Studien zeigten jedoch, dass Aldosteron die Aktivität einer Vielzahl von Genen abseits des Wasser- und Elektrolythaushaltes reguliert. Der MR konnte zudem auch in zahlreichen nicht-epithelialen Geweben (z.B.: in Fibroblasten des Myokards oder in Gefäßmuskelzellen) nachgewiesen werden. In den letzten Jahren wurde Aldosteron zunehmend mit der Pathogenese des arteriellen Hypertonus, der Niereninsuffizienz und koronaren Herzerkrankung in Verbindung gebracht.

Absoluter und relativer Aldosteronüberschuss

Grundsätzlich wird zwischen einem absoluten und relativen Aldosteronüberschuss differenziert. Der primäre Hyperaldosteronismus (PHA) als absoluter Aldosteronüberschuss gilt heute als die häufigste behandelbare Ursache eines arteriellen Hochdrucks und ist durch eine vom Renin-Angiotensin-System unabhängige, adrenale Aldosteronproduktion charakterisiert. Der PHA ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entwicklung von kardiovaskulärer Herzerkrankung, Herzinfarkt, linksventrikulärer Hypertrophie, plötzlichem Herztod, Niereninsuffizienz und zerebrovaskulärem Insult verbunden.

Da in der Framingham-Kohorte gezeigt wurde, dass Serumaldosteronwerte im physiologischen Normbereich, daher unabhängig vom Vorliegen eines PHA, prädisponierend für die Entstehung und Progression eines Bluthochdrucks sind, dürfte der PHA nur die Spitze des Eisberges sein. In der Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) Studie war die Aldosteron-Renin-Ratio neben dem Alter der wichtigste Prädiktor des arteriellen Blutdrucks.

Der relative Aldosteronexzess im Sinne von laborchemisch „normalen“, aber dennoch mit Organschäden assoziierten Aldosteronwerten ist durch Aldosteron-induzierte Organschäden im Rahmen eines permissiven Milieus gekennzeichnet. So kann die Kombination von Aldosteron mit z.B. einem erhöhten Salzkonsum, eingeschränkter Nierenfunktion oder oxidativem Stress profibrotische und proinflammatorische Effekte in Myokard oder Gefäßen induzieren. In der LURIC-Studie wurde beobachtet, dass im „physiologischen Normbereich“ gelegene Plasmaaldosteronwerte mit einem erhöhten Risiko für einen tödlichen Schlaganfall und einen plötzlichen Herztod assoziiert sind. Auch bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion war Aldosteron ein starker und unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor.

Diese Erkenntnisse wurden auch durch zahlreiche Interventionsstudien mit MR-Blockern bestätigt. Pitt et al. zeigten eindrucksvoll die positiven Effekte einer MR-Blockade bei Patienten mit fortgeschrittener systolischer Herzinsuffizienz, bei einer systolischen LV-Dysfunktion nach einem Myokardinfarkt trotz laufender Standardtherapie sowie bei systolischer Herzinsuffizienz mit milder Symptomatik. In zahlreichen weiteren Studien konnten organprotektive Effekte der MR-Blockade nachgewiesen werden.

Nebenschilddrüsenhormon Parathormon

Das Parathormon (PTH) wird als Peptidhormon in den Hauptzellen der Nebenschilddrüsen produziert. Wichtigster Stimulus ist der Abfall der ionisierten Kalziumkonzentration im Plasma.

PTH entfaltet seine Wirkung durch Bindung an den PTH/PTHrP-Rezeptor (PTH1R), der hauptsächlich im Knochen und in der Niere exprimiert wird. Experimentelle Studien konnten diesen Rezeptor auch in zahlreichen weiteren Geweben wie in der Haut, im Myokard oder in den Gefäßen identifizieren. Durch eine Steigerung der Knochenresorption, intestinalen Ca2+-Resorption, Reduktion der renalen Kalziumelimination und Steigerung der Calcitriol-Synthese kann PTH im Gegenzug die Kalziumkonzentration im Plasma aufrechterhalten bzw. steigern. Die strikte Kontrolle der ionisierten Kalziumkonzentration zwischen 1,1 mmol/L und 1,3 mmol/L im Plasma ist für die Aufrechterhaltung zahlreicher physiologischer Prozesse essentiell. Im Gegenzug inhibiert u. a. eine erhöhte Ca2+-Konzentration im Plasma die PTH-Sekretion.

Primärer und sekundärer Hyperparathyreoidismus

Zahlreiche Beobachtungsstudien wiesen auf eine bedeutende Rolle des PTH in der Pathogenese der koronaren Herzkrankheit hin. In der Populations-basierten Tromsø-Studie war die Serum-PTH-Konzentration bei 3.570 normokalziämischen Patienten signifikant mit einer höheren Prävalenz der koronaren Herzkrankheit assoziiert.

Der primäre Hyperparathyreoidismus (PHPT), der durch eine inadäquat erhöhte PTH-Sekretion mit Entstehung einer Hyperkalzämie charakterisiert ist, ist unabhängig vom Schweregrad mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität verbunden. Studien, die das Risiko für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Patienten mit einem asymptomatischen PHPT evaluierten, ergaben diskrepante Ergebnisse. In einer rezenten Analyse zeigten Yu et al. jedoch, dass Patienten mit einem asymptomatischen PHPT ein deutlich höheres Mortalitätsrisiko aufweisen.

Mehrere Beobachtungsstudien ergaben, dass höhere PTH-Konzentrationen auch unabhängig vom Vorliegen eines PHPT, des Kalziumstatus, des Alters, der Nierenfunktion und des Vitamin D Spiegels mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität assoziiert sind.

Auch der sekundäre HPT, der häufig im Rahmen unterschiedlicher Nierenerkrankungen gefunden wird, ist neben schweren Knochenveränderungen unabhängig mit einer gesteigerten Mortalität verbunden.

Die Mechanismen hinter einer PTH-induzierten kardiovaskulären Schädigung sind derzeit nur unzureichend nachvollziehbar. Einige Studien wiesen auf hypertrophe Effekte des PTH auf das Myokard hin und damit auf ein höheres PTH-assoziiertes Risiko für kardiale Arrhythmien. Mehrere Studien dokumentierten zudem eine signifikant erhöhte PTH-Konzentration bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz. Zudem war PTH mit einem gesteigerten oxidativen Stress und erhöhten Entzündungsparametern assoziiert. Neuere Erkenntnisse weisen auch auf eine bedeutende Rolle der Aldosteron-PTH-Interaktion für das kardiovaskuläre Risiko hin.

Interaktionen zwischen Aldosteron und PTH bei PHPT

Bereits 1980 präsentierten Barkan et al. einen Fallbericht einer 60-jährige Frau mit einem PHPT und einem PHA. Nach einer Parathyreoidektomie wurde ein signifikanter Abfall der Plasmaaldosteronkonzentration und des arteriellen Blutdrucks beobachtet. Angesichts dieser Veränderungen wurde ein Zusammenhang zwischen dem absoluten Aldosteronüberschuss und dem PHPT postuliert. Fast 30 Jahre später konnten Brunaud et al. bei 134 PatientInnen mit einem PHPT eine deutlich signifikante und positive Korrelation zwischen Aldosteron und PTH nachweisen. In weiteren Studien konnte bei Patienten mit PHPT eine signifikante Reduktion der Aldosteronkonzentration nach einer Parathyreoidektomie beobachtet werden.

Möglicherweise kann PTH sowohl direkt als auch indirekt über eine Stimulation der Reninsynthese in der Niere und Erhöhung der Angiotensin-2-Sensibilität der Zona glomerulosa eine Stimulation der Aldosteronsekretion bewirken.

Interaktionen zwischen Aldosteron und PTH bei CHF

Die chronische Herzinsuffizienz (CHF) wird von einer Aktivierung neurohormoneller Systeme begleitet. Die gesteigerte Aldosteron-MR-Interaktion bei Patienten mit einer CHF ist mit vemehrter Ca2+- und Mg2+-Elimination im Stuhl und Harn verbunden. Eine daraus resultierende Hypokalziämie (und Hypomagnesiämie) kann über eine Aktivierung der Kalzium-sensing-Rezeptoren der Nebenschilddrüse zu einem in erster Linie sekundären Hyperparathyreoidismus, der über eine gesteigerte Knochenresorption zu einer Normalisierung des Kalziumstoffwechsels beiträgt, führen.

Interessanterweise zeigte sich sowohl im Tiermodell als auch bei Patienten mit einer CHF häufig eine positive Korrelation zwischen Aldosteron und PTH. Weber et al. konnten einen signifikanten Anstieg der Ca2+- und Mg2+-Ausscheidung in Harn und Stuhl sowie eine verminderte Plasmakonzentration vom Kalzium und Magnesium in Ratten nach einer Aldosteron/1 Prozent Kochsalzlösung-Behandlung detektieren. Durch eine MR-Blockade mit Spironolakton konnte jedoch eine gesteigerte Knochenresorption und ein intrazellulärer Kalziumanstieg durch PTH verhindert werden. In der LURIC-Studie wurde kürzlich bei Vitamin-D-defizienten Patienten, die zu einer Koronarangiographie zugewiesen wurden, eine signifikant positive Korrelation zwischen der Aldosteron- und PTH-Konzentration beobachtet.

Nur einige wenige Studien evaluierten, ob eine MR-Blockade mit einem verminderten Frakturrisiko einhergeht. Eine Studie bei Männern mit einer CHF konnte einen inversen Zusammenhang zwischen einer Spironolaktontherapie und dem totalen Frakturrisiko nachweisen.

Interaktionen zwischen Aldosteron und PTH bei PHA

Es besteht eine zunehmende Evidenz, dass auch bei Patienten mit einem PHA klinisch relevante Interaktionen zwischen Aldosteron und PTH bestehen. Bereits 1985 vermuteten Resnick et al., dass durch die Aldosteron-induzierte Natrium-Volumens-Expansion und die negative Kalziumbilanz bei Patienten mit einem PHA das Risiko für die Entstehung eines HPT erhöht ist. Rossi et al. dokumentierten bei Patienten mit einem PHA signifikant höhere PTH-Konzentrationen im Vergleich zu PatientInnen mit einer arteriellen Hypertonie. Im Gegenzug führte eine MR-Blockade mit Spironolakton zu einem signifikanten Abfall der PTH- und einem Anstieg der Serumkalziumkonzentration. In einer rezenten Analyse bestätigten Maniero et al. eine höhere Prävalenz des HPT bei Patienten mit einem PHA durch ein Aldosteron-produzierendes Adenom. Nach einer Adrenalektomie wurde ebenfalls ein signifikanter Abfall der Serum-PTH-Werte detektiert.

In einer Analyse der Graz Endocrine Causes of Hypertension (GECOH)-Studie konnte bei Patienten mit einem PHA unabhängig vom Vitamin-D-Status ein signifikanter Abfall der PTH-Spiegels nach Einleiten einer MR-Blockade nachgewiesen werden.

Zusammenfassung

Eine zunehmende Evidenz spricht für klinisch relevante Interaktionen zwischen Aldosteron und PTH. Dies ist von wesentlicher Bedeutung, wenn man bedenkt, dass beide unabhängige kardiovaskuläre Risikofaktoren darstellen (Abb.).

Experimentelle Studien sowie Beobachtungsstudien bei Menschen zeigten mehrheitlich eine positive Korrelation zwischen Aldosteron und PTH. Bei Patienten mit einem PHPT, PHA oder bei CHF wurden höhere Aldosteron- und PTH-Konzentrationen, die signifikant miteinander assoziiert waren, nachgewiesen.

Gerade bei Patienten mit einem milden PHPT, der mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden ist, wäre die Evaluation der Effekte einer Aldosteronblockade auf den Knochenstoffwechsel und das kardiovaskuläre Risikoprofil sinnvoll. Diesbezüglich wurde in Graz das EPATH(Eplerenone bei Patienten mit einem asymptomatischen PHPT)-Projekt ins Leben gerufen. Dabei soll erstmals in einer randomisierten doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie der Effekt des MR-Blockers Eplerenon auf den Knochenstoffwechsel und diverse Surrogatparameter der CHF bei Patienten mit einem asymptomatischen PHPT untersucht werden.

Aufgrund bisher vorliegender Studienergebnisse kann man davon ausgehen, dass sich Aldosteron und PTH sowohl beim PHPT als auch beim PHA gegenseitig durch direkte und indirekte Mechanismen beeinflussen und damit zu einer Potenzierung der kardiovaskulären Risikos beitragen könnten. Aus Sicht der derzeitigen Evidenz dürfte die Reduktion der zirkulierenden Aldosteronkonzentration und des arteriellen Blutdrucks nach einer Parathyreoidektomie partiell durch eine verminderte Aldosteronsynthese und -wirkung zustande kommen. Umgekehrt wurde in Tierstudien beobachtet, dass eine MR-Blockade möglicherweise mit einer verminderten Knochenresorption und Reduktion der PTH-Konzentration einhergeht. Dementsprechend kann angenommen werden, dass die adäquate Therapie des PHPT, des PHA und der CHF zu einer „Normalisierung“ beider Hormonsysteme und damit zu einer deutlichen Senkung des kardiovaskulären Risikos beitragen könnten.

 

PD Dr. Andreas Tomaschitz, Dr. Katharina Kienreich, PD Dr. Astrid Fahrleitner-Pammer, Dr. Karin Amrein und PD Dr. Stefan Pilz sind an der Universitätsklinik für Innere Medizin, Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel der Medizinischen Universität Graz tätig.

Von A. Tomaschitz, K. Kienreich, A. Fahrleitner-Pammer, K. Amrein und S. Pilz , Ärzte Woche 39 /2011

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