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C. Baumgartner
Abb. 1. Altersabhängige Inzidenz der Epilepsie. Die altersabhängige Inzidenz der Epilepsie zeigt einen zweigipfeligen Verlauf mit einem ersten Maximum in der Kindheit und einem zweiten Maximum im höheren Lebensalter.
 C. Baumgartner

Abb. 2: Behandlungsalgorithmus der Epilepsie

 
Neurologie 5. Juli 2010

Epilepsie: Aktuelles zu Diagnostik und Therapie

Eine optimale Epilepsiebehandlung ist mehr als bloße Anfallskontrolle

Bei etwa 65 Prozent der Epilepsiepatienten kann durch eine antikonvulsive Therapie anhaltende Anfallsfreiheit erreicht werden, bei den übrigen 35 Prozent entwickelt sich eine therapieresistente beziehungsweise schwer behandelbare Epilepsie. Für manche Patienten mit therapieresistenten Epilepsien stellt die Epilepsiechirurgie eine effektive und sichere Behandlungsoption dar. Die wichtigsten Behandlungsziele sind neben der optimalen Anfallskontrolle (im Idealfall Anfallsfreiheit) die gute Verträglichkeit der medikamentösen Therapie, die Vermeidung von chronischen Nebenwirkungen, die einfache Handhabung der Medikation für Arzt und Patient, die günstige Beeinflussung von mit der Epilepsie häufig assoziierten Begleiterkrankungen sowie die Berücksichtigung der Bedürfnisse spezieller Patientengruppen. Generell sollte somit eine möglichst individualisierte Therapie erfolgen, die auf die Bedürfnisse des jeweiligen Patienten abgestimmt ist.

Die Epilepsie ist mit einer Prävalenz von sieben bis acht pro 1.000 eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen, von der in Österreich 56.000 bis 64.000 Menschen betroffen sind. Die altersabhängige Inzidenz (Neuerkrankungsrate) zeigt einen zweigipfeligen Verlauf mit einem ersten Maximum in der Kindheit (ein Drittel der Epilepsien beginnt in der Kindheit) und einem zweiten Maximum im höheren Lebensalter (ein Drittel der Epilepsien beginnt nach dem 60. Lebensjahr), wobei im Alter von über 70 Jahren sogar eine höhere Inzidenz als in den ersten zehn Lebensjahren besteht (Abb. 1).

Die Wahrscheinlichkeit, im Laufe des Lebens einen einmaligen epileptischen Anfall zu erleiden liegt bei über zehn Prozent; die Wahrscheinlichkeit an einer Epilepsie zu erkranken liegt bei über fünf Prozent. Bei ca. 65 Prozent der Epilepsiepatienten kann durch eine antikonvulsive Therapie anhaltende Anfallsfreiheit erreicht werden, wobei bei manchen dieser Patienten die Therapie langfristig auch wieder abgesetzt werden kann. Bei den übrigen 35 Prozent entwickelt sich eine therapieresistente beziehungsweise schwer behandelbare Epilepsie, das heißt es treten Anfälle trotz maximaler Therapie auf.

Diagnostik

Die wesentlichen Eckpfeiler der Diagnostik sind die Anamnese, die Elektroencephalografie (EEG) und die strukturelle Bildgebung mittels Magnetresonanztomografie (MRT).

Die sorgfältige Anamnese ist die entscheidende Voraussetzung für eine richtige Diagnose. An erster Stelle steht hier die detaillierte Anfallsbeschreibung einerseits durch den Patienten selbst (Prodromi, Aura, motorische Entäußerungen bei erhaltenem Bewusstsein) sowie insbesondere die Außenanamnese (diese ist von entscheidender Bedeutung, da zumeist entweder für die gesamte Dauer des Anfalls oder für Teile davon eine Amnesie seitens des Patienten besteht). Auch postiktale Symptome sind für die Differenzialdiagnose wichtig (Dämmerzustand bzw. anhaltende Amnesie, postiktale Verwirrung bzw. Agitation, Muskelkater, petechiale Blutungen etc.). Zudem sind allfällige auslösende Faktoren (Schlafmangel, Fieber, Alkohol, Drogen, Medikamente, Hypoglykämie etc.) zu erheben.

Weitere Eckpunkte der Anamnese beinhalten die Abklärung möglicher disponierender Faktoren (so genannter präzipitierender Ereignisse) für das Auftreten einer Epilepsie (Schwangerschafts- bzw. Geburtskomplikationen, Störung der frühkindlichen Entwicklung, Fieberkrämpfe, Schädelhirntraumen, Meningitiden oder Enzephalitiden) sowie die Familienanamnese hinsichtlich Anfallserkrankungen.

Das EEG ist die einzige Methode, die durch den Nachweis von so genannten epilepsietypischen Veränderungen (so genannten Spikes oder Spitzen) einen direkten Hinweis auf pathologisch entladende Neuronenverbände geben kann und somit für die Epilepsie spezifische Informationen liefert. Das EEG ist damit einerseits wichtig für die Differenzialdiagnose epileptische versus nicht-epileptische Anfälle, andererseits kann das EEG bei einem Patienten mit epileptischen Anfällen die Zuordnung zu einer bestimmten Epilepsieform ermöglichen.

Während epilepsietypische Veränderungen im ersten EEG nur bei 30 bis 50 Prozent der Epilepsiepatienten abgeleitet werden können, kann durch serielle EEGs die Sensitivität auf 80 bis 90 Prozent erhöht werden (90 % der epilepsietypischen Veränderungen können dabei innerhalb der ersten vier EEGs abgeleitet werden, danach wird die Ausbeute verschwindend gering).

Es ist jedoch zu bedenken, dass sich bei zehn Prozent der Epilepsiepatienten keine epilepsietypischen Veränderungen nachweisen lassen: Ein normales EEG schließt somit eine Epilepsie nicht aus! Das EEG sollte möglichst frühzeitig nach einem Anfall durchgeführt werden, da die Sensitivität innerhalb der ersten zwölf bis 24 Stunden am höchsten ist. Bei negativem Wach-EEG sollten ein Schlaf-EEG (epilepsietypische Entladungen treten im Schlaf signifikant häufiger auf) und / oder eine Schlafentzugs-EEG (z. B. bei Verdacht auf juvenile myoklonische Epilepsie) durchgeführt werden.

Das EEG besitzt eine hohe Spezifität – 90 Prozent der Patienten mit epilepsietypischen Veränderungen im EEG leiden auch tatsächlich an einer Epilepsie. In differenzialdiagnostisch unklaren Fällen sollte zur Diagnosesicherung die Aufzeichnung eines Anfalls und des korrespondierenden EEGs mittels intensivem Video-EEG-Monitoring unter stationären Bedingungen angestrebt werden. Im Vorfeld können hier Videoaufzeichnungen mit privaten Videokameras oder Mobiltelefonen hilfreich sein, sie sind für die endgültige Diagnostik jedoch zumeist nicht ausreichend.

Die Methode der Wahl für die strukturelle Abklärung ist die Magnetresonanztomografie (MRT). Eine kraniale Computertomografie (CCT) kann in der Akutsituation zum Ausschluss von akut bedrohlichen Erkrankungen (Blutungen, Ischämien oder Raumforderungen) durchgeführt werden, jedenfalls ist dann im Intervall ergänzend eine MRT anzuschließen. Die Sensitivität der MRT für den Nachweis struktureller Läsionen (Tumoren, Gefäßmalformationen, Hippokampusatrophien bzw. -sklerosen, kortikale Dysplasien) ist wesentlich höher als jene der CCT. Eine CCT als alleinige Methode zur strukturellen Abklärung ist deshalb nicht ausreichend.

Die MRT-Untersuchung sollte nach einem speziellen Epilepsie-Protokoll erfolgen, da bei vielen Patienten mit einem unauffälligen Befund aus einer routinemäßig durchgeführten MRT erst bei entsprechend gezielter Untersuchung strukturelle Veränderungen nachgewiesen werden können. Bei therapieresistenter Epilepsie mit unauffälliger MRT sollte die MRT in mehrjährigen Abständen wiederholt werden, da durch die laufende Verbesserung der Technologie dann unter Umständen doch eine strukturelle Veränderung identifiziert werden kann, was die Perspektive in Hinblick auf eine chirurgische Therapie entscheidend verbessern kann.

Klassifikation epileptischer Anfälle

Eine unabdingbare Voraussetzung für eine erfolgreiche Epilepsiebehandlung ist die möglichst genaue Charakterisierung der klinischen Anfallssymptomatologie und die Zuordnung zu einer bestimmten Epilepsieform. Insbesondere ist hier die Differenzierung von Epilepsien mit fokal eingeleiteten Anfällen, das heißt die Anfälle entstehen in einer umschriebenen Hirnregion (fokale Epilepsien), und von Epilepsien mit generalisierten Anfällen, das heißt die Anfälle erfassen von Beginn an beide Hirnhälften (generalisierte Epilepsien) für die weitere Therapiestrategie wichtig. Kürzlich wurde durch die Internationale Liga gegen Epilepsie eine neue Klassifikation von epileptischen Anfällen und Epilepsien vorgestellt, wobei diese Klassifikation noch Gegenstand intensiver Diskussion ist und derzeit noch keinen Eingang in die klinische Praxis gefunden hat.

Therapie

In den letzten Jahren wurde zunehmend erkannt, dass eine optimale Epilepsiebehandlung über die bloße Anfallskontrolle hinausgeht. Die anderen, zumeist ebenso wichtigen Behandlungsziele, können wie folgt zusammengefasst werden: Gute Verträglichkeit der medikamentösen Therapie; Vermeidung von chronischen Nebenwirkungen; einfache Handhabung der Medikation für Patient und Arzt; günstige Beeinflussung von mit der Epilepsie häufig assoziierten Begleiterkrankungen (insbesondere psychiatrische Erkrankungen und neuropsychologische Störungen); Berücksichtigung der Bedürfnisse spezieller Patientengruppen (Kinder, Frauen im gebärfähigen Alter, ältere Patienten, retardierte Patienten).

Generell sollte aus mehreren Gründen (Effektivität, klare Beurteilung von Effektivität und Nebenwirkungen, bessere Verträglichkeit, Verminderung des teratogenen Potenzials, keine pharmakokinetischen und / oder pharmakodynamischen Interaktionen, bessere Compliance, geringere Kosten) zunächst immer eine Monotherapie mit dem für die jeweilige Epilepsieform am besten geeigneten Medikament durchgeführt werden – initiale Monotherapie. Bei den meisten Patienten kann bereits mit einer relativ niedrigen Dosis das Therapieziel – Anfallsfreiheit ohne Nebenwirkungen – erreicht werden. Die Dosis sollte langsam gesteigert werden, um anfängliche, vorübergehende Nebenwirkungen zu minimieren – „start low, go slow“. Etwa 40 bis 50 Prozent der Patienten werden und bleiben unter einer initialen Monotherapie anfallsfrei. Deshalb kommt der Wahl des ersten Medikamentes eine entscheidende Bedeutung zu, da bei bestehender Anfallsfreiheit eine Therapieumstellung immer schwer zu argumentieren ist.

Für die initiale Therapie von fokalen Epilepsien sind in Österreich mittlerweile – in alphabetischer Reihenfolge – Carbamazepin, Gabapentin, Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Topiramat und Valproinsäure zugelassen. Grundsätzlich ergibt sich kein wesentlicher Wirksamkeitsunterschied zwischen den einzelnen Substanzen (mit Ausnahme von Gabapentin, das weniger wirksam ist), wobei die so genannten neuen Antikonvulsiva grundsätzlich besser verträglich sind als die so genannten Standard-Antikonvulsiva.

Deshalb sollten aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils, der Pharmakokinetik mit geringem bis fehlendem Interaktionspotenzial und fehlender Enzyminduktion, der günstigen Beeinflussung von Komorbiditäten und des breiten Wirkungsspektrums Lamotrigin und Levetiracetam bevorzugt werden.

Für die initiale Therapie von generalisierten Epilepsien und / oder nicht klassifizierbaren Epilepsien wird nach wie vor Valproinsäure als Mittel der ersten Wahl empfohlen, obwohl auf das ungünstige Nebenwirkungsprofil dieser Substanz hingewiesen werden muss (Gewichtszunahme, polyzystisches Ovarsyndrom, teratogenes Potenzial, negative Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung von Kindern, die während der Schwangerschaft gegenüber Valproinsäure exponiert wurden). Alternativen sind hier Lamotrigin, Topiramat, Levetiracetam und Zonisamid.

Falls mit der initialen Monotherapie keine befriedigende Anfallskontrolle erreicht werden kann oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen bestehen, sollte überlappend auf eine Monotherapie mit einem anderen Antikonvulsivum umgestellt werden (alternative Monotherapie) oder eine Kombinationstherapie etabliert werden. Mit einer alternativen Monotherapie kann bei 15 Prozent der Patienten eine befriedigende Anfallskontrolle erreicht werden.

Bei ca. 40 Prozent der Patienten kann weder mit einer initialen noch mit einer alternativen Monotherapie Anfallsfreiheit erzielt werden. Nur bei einem kleinen Teil der Patienten (< 5 %) kann durch eine Kombinationstherapie Anfallsfreiheit erzielt werden. Dennoch kann bei ca. 20 bis 50 Prozent der Patienten eine signifikante (mehr als 50-prozentige Anfallsreduktion) erreicht werden (so genannte „Responder“), wobei die klinische Relevanz dieses Parameters fraglich ist. Bei etwa 35 Prozent der Patienten gelingt keine befriedigende medikamentöse Einstellung – es besteht eine therapieresistente beziehungsweise schwer behandelbare Epilepsie.

Wenn mit der genannten Strategie keine befriedigende Anfallskontrolle erreicht werden kann, sollte man zunächst die möglichen Gründe für eine unbefriedigende Anfallskontrolle überprüfen: Es besteht eine schwer behandelbare Epilepsie; der Patient hat keine Epilepsie oder leidet neben epileptischen auch an nicht-epileptischen, psychogenen Anfällen; falsche Klassifikation der Epilepsieform; unzureichende Dosierung der Medikamente; Fehler bei der Kombination von mehreren Antiepileptika; mangelnde Compliance. Im Fall einer schwer behandelbaren Epilepsie sollte geklärt werden, ob der Patient ein möglicher Kandidat für einen epilepsiechirurgischen Eingriff ist und dann die Zuweisung an ein Zentrum für prächirurgische Epilepsiediagnostik erfolgen. Der oben angeführte Behandlungsalgorithmus ist in Abb. 2 zusammengefasst.

Spezielle Patientengruppen

Frauen im gebährfähigen Alter

Bei Frauen im gebährfähigen Alter sind einerseits Interaktionen mit der Pille und andererseits eine mögliche Schwangerschaft bei der Wahl des Antikonvulsivums zu berücksichtigen. Die folgenden Antikonvulsiva vermindern die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva: Carbamazepin, Eslicarbazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Topiramat (ab einer Dosis > 200 mg/d). Für die folgenden Antiepileptika ergeben sich hingegen keine Interaktionen mit oralen Kontrazeptiva: Gabapentin, Lacosamid, Lamotrigin, Levetiracetam, Pregabalin, Tiagabin, Valproinsäure, Vigabatrin, Zonisamid. Zu beachten ist außerdem, dass Lamotrigin zwar keinen Einfluss auf orale Kontrazeptiva hat, umgekehrt aber orale Kontrazeptiva den Serumspiegel von Lamotrigin signifikant absenken.

Eine Schwangerschaft hat im Allgemeinen keinen signifikanten Einfluss auf die Anfallsfrequenz. Frauen, die vor der Schwangerschaft für mindestens neun Monate anfallsfrei waren, haben eine Chance von 84 bis 92 Prozent auch während der Schwangerschaft anfallsfrei zu bleiben. Bei Frauen mit Epilepsie besteht grundsätzlich kein signifikant erhöhtes Risiko für Schwangerschaftskomplikationen (nicht-geplante Sectio, späte vaginale Blutungen, vorzeitige Wehen, Frühgeburten).

Allerdings besteht bei Frauen, die während der Schwangerschaft rauchen, ein diesbezüglich signifikant erhöhtes Risiko, die Frauen müssen entsprechend beraten werden. Generalisierte tonisch-klonische Anfälle der Mutter können durch abdominelle Traumen zu einer direkten, beziehungsweise über hypoxisch-ischämische Mechanismen durch eine verminderte plazentare Perfusion zu einer sekundären, Schädigung des Kindes führen – deshalb ist in der Schwangerschaft eine optimale Anfallskontrolle anzustreben. Eine Monotherapie ist im Allgemeinen mit keinem erhöhten Risiko für das Auftreten von großen Missbildungen assoziiert. Die einzige Ausnahme ist hier Valproinsäure in einer Tagesdosis von über 1.000 mg. Eine Kombinationstherapie sollte aufgrund des erhöhen teratogenen Risikos nach Möglichkeit vermieden werden. Der teratogene Effekt ist nur bis zur zwölften Schwangerschaftswoche gegeben. Grundsätzlich sollte immer Folsäure in einer Tagesdosis von 5 mg verabreicht werden. Eine Schwangerschaft führt zu einem signifikanten Abfall des Lamotriginspiegels, eine entsprechende Dosisanpassung ist deshalb erforderlich. Für alle Antikonvulsiva sollten ab der 20. Schwangerschaftswoche in vierwöchigen Abständen Serumspiegelkontrollen erfolgen. Die Geburt ist unproblematisch, eine Epilepsie ist keine Indikation für eine Sectio. Stillen ist erlaubt, die Frauen sollten dazu ermutigt werden.

Ältere Patienten

Die Häufigkeit der Epilepsien bei älteren Menschen hat in den letzten Jahren signifikant zugenommen. Dies ist einerseits durch die allgemeine demografische Entwicklung und die entsprechend zunehmende Zahl von alternden Epilepsiepatienten erklärbar, andererseits durch die zunehmende Inzidenz der Epilepsie im höheren Lebensalter (ein Drittel der Epilepsien beginnt nach dem 60. Lebensjahr!).

Durch Reduktion der Absorption, Einschränkung der Nieren- und Leberfunktion und Verminderung der Serumproteinbindung kommt es zu einer veränderten Pharmakokinetik der Antikonvulsiva im Alter. Zudem kommt es auch zu Änderungen der Pharmakodynamik, das heißt Nebenwirkungen können bereits bei relativ niedrigen Serumspiegeln auftreten. Antikonvulsiva müssen daher grundsätzlich niedriger und vorsichtiger dosiert werden (Faustregel: Dosierung im Vergleich zu jungen Erwachsenen um die Hälfte reduzieren!).

Zudem müssen auch die im Alter zunehmend häufigen Komorbiditäten (Erkrankungen von Herz, Niere, Knochen und Blutgerinnung sowie psychiatrische Erkrankungen) berücksichtigt werden. Bei verminderter Kreatinin-Clearance ist bei der Verabreichung von renal eliminierten Anitkonvulsiva (Gabapentin, Levetiracetam, Pregabalin und Vigabatrin) eine entsprechende Dosisreduktion vorzunehmen. Aufgrund der zahlreichen möglichen Interaktionen und aufgrund der kognitiven Nebenwirkungen sollten Primidon, Phenytoin und Carbamazepin zurückhaltend eingesetzt werden. Bei Carbamazepin ist vor allem auf eine vorbestehende AV-Blockierung zu achten. Ebenso sollten keine enzyminduzierenden Substanzen bei Osteoporose eingesetzt werden. Entsprechend der aktuellen Studienlage sollten deshalb bevorzugt Gabapentin und Lamotrigin eingesetzt werden. Daneben wird auch Levetiracetam aus pharmakologischen Überlegungen von Experten empfohlen, wobei hierfür allerdings keine Studiendaten vorliegen.

Epilepsiechirurgie

Bei etwa 40 bis 50 Prozent der Patienten mit fokalen Epilepsien gelingt mit einer medikamentösen Therapie keine befriedigende Anfallskontrolle. Falls bei diesen Patienten im Rahmen der prächirurgischen Epilepsiediagnostik die Lokalisation derjenigen Hirnregion gelingt, von der die Anfälle ihren Ausgang nehmen („Fokuslokalisation“), kann durch einen resektiven epilepsiechirurgischen Eingriff in vielen Fällen Anfallsfreiheit und somit eine Heilung erreicht werden. In Österreich leben derzeit ca. 14.000 Patienten, die von einem epilepsiechirurgischen Eingriff profitieren können, jährlich kommen 150 bis 200 weitere Patienten hinzu.

Die überwiegende Mehrzahl der chirurgischen Eingriffe erfolgt am Schläfenlappen, wobei hier Anfallsfreiheit bei über 60 Prozent der Patienten erzielt werden kann. Die überlegene Wirksamkeit epilepsiechirurgischer Verfahren bei Temporallappenepilepsie gegenüber der rein medikamentösen Weiterbehandlung ist durch eine randomisierte Studie belegt. Leider erfolgt die Zuweisung zur Epilepsiechirurgie auch heute noch außerordentlich spät – durchschnittlich erst 20 Jahre nach Erkrankungsbeginn. Die Patienten sollten deshalb nach dem Versagen des zweiten Medikamentes, spätestens aber nach fünf Jahren vergeblicher Therapie, einem Spezialzentrum zugewiesen werden, um die Frage der Operabilität zu prüfen. Nur so können die negativen sozialen und kognitiven Effekte einer langjährigen therapieresistenten Epilepsie vermieden werden.

1 Karl Landsteiner Institut für Klinische Epilepsieforschung und Kognitive Neurologie, 2. Neurologische Abteilung, Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel, Wien

C. Baumgartner1, P. Gallmetzer1, S. Pirker1 und B. Schimka1, psychopraxis. neuropraxis 3/2010

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