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Dr. Ewald Boschitsch Ärztlicher Leiter des Ambulatoriums KLIMAX, Wien
 
Orthopädie 30. Juni 2010

Dem Knochenabbau rechtzeitig entgegenwirken

Für eine wirksame Frakturprävention reichen oft schon niedrige Östrogendosierungen.

Ein Großteil der osteoporotischen Frakturen ereignet sich schon vor dem von der WHO als Osteoporose definierten Knochendichte-Bereich. Diese Frakturen könnten durch effiziente Prävention verhindert werden. Die einzig derzeit verfügbare medikamentöse Form der Prävention von osteoporotischen Frakturen ist die Hormonsubstitution.

 

Eine Therapie der Osteoporose soll mit den dafür zugelassenen Medikamenten ab dem Grenzwert von T ≤ -2,5 durchgeführt werden, wenn also die Knochendichte 2,5 Standardabweichungen oder mehr unter dem Wert junger Erwachsener (zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr) liegt. Die Diagnose muss mittels DXA (Dualphoton–X-ray–Absorptiometry) am proximalen Femur oder der Lendenwirbelsäule gestellt werden. Jedoch ereignet sich der überwiegende Anteil aller osteoporotischen Frakturen (etwa 80 Prozent) und Hüftfrakturen (etwa 75 Prozent) schon früher, nämlich im osteopenischen Bereich (T-Wert -1,0 bis -2,4) oder im Normalbereich (T-Wert ≥ -1,0).

Medikamentöse Prävention

Folglich lassen sich osteoporotische Frakturen in nennenswerter Dimension nur durch effiziente Prävention verhindern, wobei der Nutzen nichtmedikamentöser Maßnahmen in der Praxis leider als vernachlässigbar zu bezeichnen ist. Die ein-zig derzeit mögliche medikamentöse Form der Prävention ist die Hormonsubstitution (hormone replacement therapy, HRT). In dieser Indikation kommt die HRT aber kaum zum Einsatz, seit die Behörden 2003 mit irreführenden Interpretationen von Studiendaten und missverständlichen Informationen die Ärzteschaft verunsichert und die Patientinnen verängstigt haben.

Maßgebend dafür waren hauptsächlich die erste Auswertung der Studiendaten der Womens’ Health Initiative (WHI), genauer jene des Östrogen-Gestagenarms, und die Schlussfolgerungen der European Medicines Agency (EMA). Diese hat Anfang 2004 das österreichische Gesundheitsministerium in Form einer Verordnung übernommen und für den Abschnitt „Anwendungsgebiete“ der Fach- und Gebrauchsinformationen von HRT-Präparaten folgenden Text vorgeschrieben: „Mittel zweiter Wahl zur Prävention der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit einem hohen Risiko zukünftiger Frakturen, wenn diese Frauen andere Arzneimittel zur Prävention der Osteoporose entweder nicht vertragen oder wenn diese Arzneimittel bei diesen Frauen kontraindiziert sind.“

Diese Verordnung widerspricht nicht nur den wissenschaftlichen Fakten, sondern ist auch absurd, weil keine Medikamente „erster Wahl“ in Österreich zur Prävention zugelassen sind beziehungsweise die Kosten durch die Versicherungs-träger nicht erstattet werden. Eine Nahrungsergänzung mit Kalzium-/Vitamin-D-Präparaten allein ist zur Prävention nicht ausreichend; sie ist zusätzlich sowohl im Rahmen der Therapie als auch der Prävention obligatorisch.

Eine Fülle von evidenzbasierten Daten und eine Reihe von Positionspapieren und konsensualen Stellungnahmen internationaler und nationaler Fachgesellschaften lassen keinen Zweifel daran, dass eine fachgerecht durchgeführte HRT nicht nur eine gut wirksame, sondern auch nebenwirkungsarme und besonders kostengünstige Intervention zur Prävention der postmenopausalen Osteoporose und osteoporotischer Frakturen darstellt. So empfiehlt die International Menopause Society die HRT als geeignete „first-line-therapy“ zur Osteoporose-Prävention, v. a. bei Frauen unter dem 60. Lebensjahr, und die North American Menopause Society präsentiert eine lange Liste von Hormonpräparaten, die zur Langzeitprävention geeignet und zugelassen sind.

Genaue Analyse der WHI-Studie

Bis heute hält sich hartnäckig das Gerücht, die WHI-Daten wären für eine HRT repräsentativ und die Studie wäre als „randomized controlled trial“ (RCT) von guter Qualität. Diese fatale Fehleinschätzung wird durch die Literatur der evidenzbasierten Medizin und ihre honorigen Repräsentanten widerlegt. Einige wenige Beispiele verdeutlichen das: im Östrogen-Gestagen-Studienarm musste in der Hormongruppe, hauptsäch-lich wegen persistierender Blutungen, bei 40,5 Prozent gegenüber 6,8 Prozent in der Placebogruppe eine Entblindung vorgenommen werden. Damit war dieser Arm kein RCT, sondern bestenfalls eine bescheidene Beobachtungsstudie.

Auch die hohe Drop-out-Rate (Therapieabbrecher), 42 Prozent in der Hormon- und 38 Prozent in der Placebo-Gruppe, und die nicht unbeträchtliche Drop-in-Rate (Hormontherapie zusätzlich zur Studienmedikation), 6 Prozent in der Hormon- und 11 Prozent in der Placebo-Gruppe, zeugen von einem nicht gut gelungenen Studiendesign; ebenso wie die von realitätsfernen Ein- und Ausschlusskriterien bestimmten Charakteristika der Studienpopulation, die mit einer HRT-Zielgruppe kaum etwas gemeinsam hatte: z. B. das viel zu hohe Alter von 63 Jahren zu Studienbeginn, der hohe Body-Mass-Index (BMI) von 28,5 oder die große Zahl an Hypertonikerinnen von 36 Prozent (Durchschnittswerte in beiden Gruppen des Östrogen-Gestagen-Arms).

Letztlich haben die Resultate für die Praxis keine neuen Erkenntnisse gebracht: Nur die Reduktion osteoporotischer Frakturen (in beiden Studienarmen) und der Anstieg der venösen Thromboembolien (im Östrogen-Gestagen-Arm, wenn BMI > 25) waren signifikant (siehe Tabelle). Negative Trends für die koronare Herzkrankheit, Brustkrebs (Östrogen-Gestagen-Arm) und Schlaganfall (beide Arme) waren in diesem Risikokollektiv zu erwarten. Wie sie vermieden oder auf ein Minimum reduziert werden können, wird in der Folge besprochen.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse in der WHI-Studie (primäres Studienziel) war in der Altersgruppe der 50- bis 60-Jährigen im Östrogen-Monoarm um 44 Prozent reduziert, ähnlich wie in etwa 40 Beobachtungsstudien davor. Im Östrogen-Gestagen-Arm war es hingegen bei den Frauen, die innerhalb von zehn Jahren nach der Menopause mit der Therapie begonnen hatten, nur um elf Prozent reduziert. Diese Daten bestätigen, dass erstens der Zeitpunkt des Therapiebeginns von entscheidender Bedeutung ist – er sollte innerhalb von fünf, höchstens zehn Jahren nach der Menopause liegen (window of opportunity) – und dass zweitens das Gestagen Medroxyprogesteronazetat (MPA) den positiven Östrogeneffekt nachteilig beeinflusst – letzteres war aus experimentellen Arbeiten bekannt.

Bereits in den 1970er-Jahren konnte gezeigt werden, dass Östradiol (E2) und Progesteron (P) anders als nichtmenschliche bzw. synthetische Östrogene und Gestagene die Blutdruckregulation über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen. Progesteron und das Gestagen Drospirenon (DRSP), beide als orale Verabreichung verfügbar, wirken hauptsächlich über ihre Aldosteron-antagonistischen Eigenschaften blutdrucksenkend und damit protektiv auf das kardio- und zerebrovaskuläre System. Andere Gestagene, z. B. MPA oder Norethisteronazetat, haben diese Eigenschaften nicht und wirken kontraproduktiv auf das arterielle Gefäßsystem.

Brustkrebs

Dass es auch bestimmte Gestagene sind, die für die höhere Inzidenz an Mammakarzinomen während einer HRT verantwortlich gemacht werden, scheint nur logisch. Schließlich wird in den Ovarien Progesteron (P) und nicht MPA synthetisiert. Die Resultate der umfangreichsten Kohortenstudie zum Thema HRT und Brustkrebs, der französischen E3N-Studie (n = 80.377, mittlere Beobachtungszeit: 8,1 Jahre), zeigen die Unterschiede: Bei Frauen, die eine HRT mit E2 plus P angewendet hatten, war das relative Risiko (RR) 1,0, d. h. gleich hoch wie ohne HRT; mit E2 plus Dydrogesteron war es 1,16; mit einer Östrogen-Monotherapie 1,29 (signifikant) und kombiniert mit anderen Gestagenen 1,69 (signifikant). Würde man diese Daten auf die Inzidenz in Österreich übertragen, müsste man während der jeweiligen HRT mit 12,0, 13,9, 15,5 und 20,3 Mammakarzinomen/10.000 Frauen/Jahr rechnen.

Venöse Thromboembolien

Die Häufigkeit venöser Thromboembolien während einer HRT ist weitgehend unabhängig vom Gestagen. Zahlreiche evidenzbasierte Daten zeigen, dass der entscheidende Einflussfaktor der Administrationsweg der Östrogen-Komponente ist: Während oral verabreichte Östrogene immer eine gesteigerte Proteinsynthese in der Leber (erste Leberpassage) und eine damit verknüpfte erhöhte Gerinnungsaktivität hervorrufen, sind diese Effekte mit transdermal verabreichtem E2 (Gel, Pflaster) nicht zu beobachten. Vor allem bei Risikopatientinnen (Familienanamnese, Adipositas) ist deshalb der transdermalen gegenüber der oralen Applikationsform der Vorzug zu geben.

Niedrige Östrogendosierungen oft ausreichend

Wenn die Prävention der Osteoporose im Vordergrund steht, ist oft schon eine niedrige Östrogendosis ausreichend, um die Knochenmasse zu erhalten oder zu verbessern, z. B. 0,375–0,75 mg E2/Tag transdermal (entsprechen 0,75–1,25 g Gel/Tag) oder 0,5–1 mg/Tag E2 oral. Der Therapieeffekt soll mit Knochendichtemessungen und Knochenumbaumarkern unter standardisierten Bedingungen kontrolliert und bei Bedarf die Dosis angepasst werden.

Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass eine fachgerecht durchgeführte HRT eine wirksame, nebenwirkungsarme und kostengünstige Intervention zur Prävention osteoporotischer Frakturen darstellt. Zur Vermeidung potenzieller Risiken, vor allem durch eine fortgeschrittene Atherosklerose, ist der rechtzeitige Beginn in der Peri- oder frühen Postmenopause (window of opportunity), am besten innerhalb von fünf Jahren nach der Meno-pause, dringend anzuraten. Die Wahl des Progestogens (natürliches Progesteron oder diverse synthetische Gestagene) hat einen wesentlichen Einfluss sowohl auf das kardiovaskuläre als auch auf das Brustkrebsrisiko. Hinsichtlich des Risikos für venöse Thromboembolien ist der Administrationsweg von entscheidender Bedeutung. Bei erhöhtem Risiko ist der transdermale Weg zu bevorzugen. Für eine wirksame Frakturprävention sind oft schon niedrige Östrogendosierungen ausreichend.

 

Literatur beim Verfasser

Tabelle 1: Resultate der Womens’ Health Initiative Study im Östrogen-Arm (CEE, conjugated equine estroges) und im Östrogen-Gestagen-Arm (CEE+MPA), ausgedrückt als Hazard Ratio (HR) und absolutes Risiko (AR): Fälle/10.000 Frauen/Jahr in der Hormon- vs. Placebo-Gruppe.
Studienergebnisse der Womens’ Health Initiative
 CEECEE + MPA
  HR (95 % CI) AR Fälle   HR (95 % CI) AR Fälle  
koronare Herzkrankheit 0.91 (0.72-1.15) 49 vs. 54 nicht signifikant 1.29 (0.85-1.97) 37 vs. 30 nicht signifikant
Mammakarzinom (invasiv) 0.77 (0.57-1.06) 26 vs. 33 nicht signifikant 1.26 (0.83-1.92) 38 vs. 30 nicht signifikant
osteoporotische Frakturen 0.70 (0.59-0.83) 139 vs. 195 signifikant 0.76 (0.63-0.92) 147 vs. 191 signifikant
kolorektales Karzinom 1.08 (0.63-1.86) 17 vs. 16 nicht signifikant 0.63 (0.32-1.24) 10 vs. 16 nicht signifikant
Schlaganfall 1.39 (0.97-1.99) 44 vs. 32 nicht signifikant 1.41 (0.86-2.31) 29 vs. 21 nicht signifikant
venöse Thromboembolien 1.33 (0.86-2.08) 28 vs. 21 nicht signifikant 2.11 (1.26-3.55) 34 vs. 16 signifikant
Quelle: Daten aus JAMA 2002;288:321–33 und JAMA 2004;291:1701–1712)

Von Prim. Dr. Ewald Boschitsch, Ärzte Woche 26 /2010

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