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Abb. 1: Bizarr konfigurierte Nekrosen am Bein eines Patienten mit Calciphylaxie

Abb. 2: Kalzifizierende, urämische Arteriolopathie: Spangenförmige Verkalkung der subkutanen Arteriolen mit Intimafibrose und Lumenstenose (bis hin zum thrombotischen Verschluss)

Abb. 3: Verkalkung der Arteria radialis sowie der Aa. interossei und interdigitales bei einem Hämodialyse-Patienten mit Kalziphylaxie (Makro-Mikro-Arteriopathie-Kontinuum)

 
Dermatologie 20. November 2009

Kalziphylaxie – Pathophysiologie und Therapie

Hermann Salmhofer, Salzburg

Interdisziplinärer Zugang

Die Kalziphylaxie ist eine seltene, schwere Erkrankung mit hoher Letalität. Klassische Manifestationen finden sich meist bei Dialysepatienten mit schweren Störungen des Kalzium-Phosphat-Haushaltes, renalem Hyperparathyreoidismus und Knochenstoffwechselstörung. Seltene Fälle wurden bei primärem Hyperparathyreoidismus und anderen hyperkalzämischen Zuständen sowie bei Tumorpatienten unter Chemotherapie, Leberzirrhose, Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis und Lupus erythematodes beschrieben. Die Pathogenese ist bisher ungeklärt. Obwohl zahlreiche disponierende Faktoren bekannt sind, gibt es keinen einzelnen Faktor, der obligat oder pathognomonisch ist.

Risikofaktoren bei Kalziphylaxie

Risikofaktoren, die die Manifestation der Kalziphylaxie begünstigen, sind u. a. Diabetes mellitus, Adipositas, rascher Gewichtsverlust, Malnutrition, chronische Entzündungen, hohes Kalzium, hohes Phosphat, erhöhtes Kalzium-Phosphat-Produkt, Hyperparathyreoidismus, Vitamin-D-Belastung, Niereninsuffizienz und Dialyse, immunsuppressive oder Kortikoid-Therapie, Gewebstraumen, Substitution von Blutprodukten, Cumarin-Therapie und weibliches Geschlecht.

Klinisches Bild

Klinisch zeigen sich – überwiegend im Bereich der unteren Extremitäten – anfangs Livedo reticularis, schmerzhafte, knötchenförmige oder Plaque-artige subkutane Verhärtungen sowie livide Hautareale. Diese schreiten oft zur Bildung bizarr konfigurierter kutaner Nekrosen fort (Abb. 1). Typisch sind – neben der rundlichen Livedozeichung – schwere, oft therapierefraktäre Schmerzen der Nekrosen und Ulzera.

Die Läsionen haben keine Heilungstendenz. Ränder von Nekrosektomien oder Biopsien werden erneut nekrotisch. Die hohe Letalität ist wesentlich durch Sekundärinfektionen der Nekrosen mit konsekutiver Sepsis bedingt. Eine rein subkutane, nicht-nekrosenbildende (evtl. mit septaler Pannikulitis verlaufende), eine kutane, bizarre Nekrosen bildende sowie eine akrale (akral nekrotisierende) Form sind zu differenzieren. Systemische Verläufe mit Beteiligung innerer Organe (insbesondere Darmischämien, seltener kardialer oder zerebraler Manifestation) enden meist deletär.

Histologie

Histologisch sind ringförmige, die Media und Intima erfassende Gefäßverkalkungen der Arteriolen mit sekundärem, thrombotischem Gefäßverschluss erkennbar. Das typische Bild – beginnend mit einer Media-Kalzifizierung – wird auch als kalzifizierende, urämische Arteriolopathie bezeichnet (Abb. 2).

Pathophysiologie

Neuere pathogenetische Konzepte gehen von der alten Theorie der passiven, durch Überschreitung des Kalzium-Phosphat-Löslichkeitsproduktes verursachten Kalkpräzipitation in Gefäßwänden und Interstitium weg. So wie allgemein beim „nicht-traditionellen“ Weg der Arteriopathie niereninsuffizienter Patienten ist der Einfluss Kalzium-löslichkeitsvermittelnder und Kalzifizierung fördernder Faktoren wesentlich (Tab. 1). Kalzium-Löslichkeitsvermittelnde Faktoren sind unter anderem das in der Leber gebildete Fetuin-A, das von Gefäßwand-Muskelzellen gebildete Matrix-GLA-Protein und Pyrophosphat. Begünstigend für die Kalzifizierung wirken Diabetes mellitus, Cumarin-Therapie, Vitamin-D-Überdosierung, Hyperphosphatämie, Inflammation, Urämie, TNF-α. Darüber hinaus glaubt man heute an eine Hyperphosphatämie-bedingte (durch cbf-α1/Runx-2 induzierte) Transdifferenzierung glatter Gefäßwand-Muskelzellen in Osteoblasten-artige Zellen mit nachfolgender aktiver Kalzifizierung der Gefäßwände, möglicherweise mit Bildung von extrazellulärer Knochenma-trix.

Zwei Wege zur Kalziphylaxie

Die klinische Erfahrung zeigt (zumindest) 2 Wege, zunächst den bereits länger bekannten, „klassischen“ Weg über die Niereninsuffizienz und die damit assoziierte schwere Störung des Kalzium-Phosphat-Knochenstoffwechsels, verstärkt durch entzündliche Prozesse. Hier findet sich Fetuin-A stark vermindert. Da Fetuin-A ein anti-Akut-Phasen-Protein ist, verstärkt sich durch Entzündung und Infektion dieser Mechanismus zum Teufelskreis.

Ein zweiter, jüngst erkannter, „neuer“ Weg ist der des Vitamin-K-Mangels (bei normalem Fetuin-Spiegel). Dieser kann ohne Niereninsuffizienz oder sonst erkennbare Veränderung des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels, beispielsweise als Folge einer Cumarin-Therapie entstehen. Erklärbar ist dieser Weg über die fehlende (Vitamin-K-abhängige) Gamma-Carboxylierung des gewebeständigen Kalzifizierungs-Hemmers Matrix-GLA-Protein. Nur in carboxyliertem Zustand ist dieses Protein funktionell wirksam. Solche Kalziphylaxie-Formen können gegebenenfalls allein durch Vitamin-K-Substitution und Absetzen der Cumarin-Medikation ausheilen.

Differenzialdiagnosen

Primär ist nach Stellung der Verdachtsdiagnose Kalziphylaxie (die sich aus klinischen Risiko-Konstellationen und den typischen Symptomen ergibt) eine Ursachenforschung über mögliche Auslösemechanismen notwendig. Parallel muss sorgfältig die Differenzialdiagnose abgearbeitet werden (Vaskulitis, Makroangiopathie, Atheroembolien, Kryoglobulinämie, Cumarin-Nekrosen, Thrombangiitis obliterans, Antiphospholipid-Syndrom, nephrogene systemische Fibrose, etc).

 

Besonders zu berücksichtigen ist das häufig kombinierte Auftreten von Makro- und Mikroangiopathie (im Sinne eines „Angiopathie-Kontinuums“) (Abb. 3). Daher ist bei Fehlen arterielle Pulse u. E. noch keine differenzialdiagnostische Sicherheit – im Sinne des Ausschlusses einer Kalziphylaxie – gegeben. Erfolgreich wird man nur bei Therapie beider Probleme sein.

Endgültige Diagnose mittels Biopsie

Grundsätzlich ist heute eine Haut-Biopsie anzustreben. Diese sollte jedoch erst nach ex-juvantibus-Antherapie mit Na-trium-Thiosulfat (zur Senkung des Nekroserisikos) erfolgen. Entscheidend ist der korrekte Biopsie-Ort: abseits des Nekroserandes muss die tiefe Subkutis an der vermuteten (oberflächlich intakten) Stelle eines zuführenden Gefäßes (Radiusmittel- punkt eines Bogensegmentes der Nekrose) biopsiert werden.

Therapieoptionen

In der Therapie kommen – je nach Ursachenkonstellation – polypragmatische Konzepte zur Anwendung: Bei hochgradiger Niereninsuffizienz tägliche, intensivierte Dialyse gegen niedriges Kalzium, Verwendung Kalzium- und Aluminium-freier Phosphatbinder, eventuell Kalzium-Sensitizer oder (seltener) Parathyreoidektomie zur Therapie des renalen Hyper- parathyreoidismus, Absetzen von aktivem Vitamin D, Reduktion einer Immunsuppression.

 

In der „Vitamin-K-Defizienz“-Genese Absetzen von Cumarinen und hochdosierte Vitamin-K-Substitution. Für beide Konstellationen empfiehlt sich die Anwendung von i.v. Natrium-Thiosulfat. Diese führt rasch zur Schmerzlinderung und kann innerhalb einiger Monate die Abheilung der Nekrosen bewirken. Der Chelatbildner Natrium-Thiosulfat (Na2S2O3, bestens etabliert als Fixiersalz der klassischen Photographie und medizinisch ursprünglich verwendet als Antidot bei Cyanid-Intoxikationen) komplexiert zweiwertige Ionen und kann die Löslichkeit schlecht löslicher Kalzium-Salze (Kalzium-Phosphat, Kalzium-Oxalat) massiv verbessern. Damit können Kalzium-Präzipitate (bei der tumorösen Kalzinose wie bei der Kalziphylaxie, evtl. auch bei Nephrolithiasis und Nephrokalzinose) aufgelöst werden.

Hauptnebenwirkungen von Natrium-Thiosulfat

Hauptnebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust. Zu achten ist ferner auf Azidose, Hypernatriämie, Überwässerung (besondere Vorsicht bei Herz- und Niereninsuffizienz!). Spurenelemente (Zn, Fe, Se, Mg) müssen aufgrund potentieller Mangelzustände überwacht werden. Ob Einflüsse auf das Blutgerinnungssystem oder eine Osteoporose-fördernde Wirkung möglich sind, ist derzeit noch unklar. Angesichts der Bedrohlichkeit des Krankheitsbildes und des Fehlens wirksamer Alternativen ist eine Therapie mit Natrium-Thiosulfat nach Aufklärung des Patienten über „off-label-use“ und unter sorgfältiger Überwachung durch einen mit diesem Krankheitsbild und dem Elektrolyt-Säure-Basen-Management vertrauten Nephrologen zu empfehlen. Für Patienten, die keinen Dialysezugang haben, ist oft die Implantation eines Port-Systems sinnvoll.

Aus nephrologischer Sicht sind heute Bisphosphonate nicht mehr generell zu empfehlen, da sie insbesondere bei Niereninsuffizienz zur Knochen-Adynamie (und einer Verschlimmerung des Kalzium-Phosphat-Problems bei „versiegeltem“ Knochenpuffer) führen können.

  • Eine wirksame, gut monitierte, kombinierte Schmerztherapie ist bei anfangs oft unerträglichen Schmerzen notwendig.
  • Infektionen müssen mit systemischer, testgerechter Antibiose und lokal mit Beseitigung von Eiterverhalten und subtiler Nekrosektomie erfolgen.
  • Unabhängig von der Pathogenese und Art der systemischen Therapie ist ein sehr sorgfältiges, atraumatisches Wundmanagement notwendig.
  • Nach Beherrschung der Infekt-Situation kann eine frühe Spalthautdeckung Schmerzlinderung und beschleunigte Heilung erreichen.

Interdisziplinäres Management

Die Kalziphylaxie ist ein bedrohliches Krankheitsbild, das ein hohes Maß an interdisziplinärer Kooperation (Dermatologe, Angiologe, Gefäßchirurg, Interventionalist, Schmerztherapeut, Nephrologe) erfordert. Es stehen gut wirksame Therapie-Optionen zur Verfügung. Bei gutem Management kann die ehemals extrem schlechte Prognose dieses Krankheitsbildes (Letalität bis 80 %) erheblich verbessert werden.

Tabelle 1 Mechanismen der Gefäßkalzifizierung
Kalzifizierungshemmende Faktoren  
Osteoprotegerin Osteopontin
Bone morphogenic protein 7 Fetuin-A
Matrix-GLA-Protein HDL-Cholesterin
PTH-related peptide Pyrophosphat.
Kalzifizierungsfördende Faktoren  
Kalzitriol Leptin
Tumor-Nekrose-Faktor-alpha Diabetes mellitus
genetische Faktoren Cumarine
oxidativer Stress Phosphat
advanced glycosylation end products Entzündung
oxidiertes LDL Urämietoxine
Zur Person
OA Dr. Hermann Salmhofer
Leiter der Dialysestation
Nephrologie
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Paracelsus Medizinische Privatuniversität
Müllner Hauptstrasse 48
5020 Salzburg
Fax: ++43/662/4482-881
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