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Honoré Daumier zeigte (etwa 1857) den eingebildeten Kranken, dem Molière durch einen Akteur sagen ließ: „Die meisten Menschen sterben an ihren Arzneien, nicht an ihren Krankheiten.“

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Die gemeinsame Verordnung mehrerer Arzneimittel enthält immer potentielle Gefahren.

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Univ.-Prof. Dr. Eckhard Beubler

 
Neurologie 16. Oktober 2009

Arzneimittelinteraktionen im Alter

Wechselwirkungen werden meist ignoriert.

„Die meisten Menschen sterben an ihren Arzneien, nicht an ihren Krankheiten“, lässt Molière (1622-1673) seinen Akteur dem eingebildeten Kranken an den Kopf werfen. Die Menschen werden immer älter und sind auch länger krank. Multimorbidität erfordert oft Polypragmasie und zehn bis 15 verschiedene Arzneimittel für einen Patienten sind heute keine Seltenheit.

Mehrere Arzneimittel bedingen:

  • Zunahme der Nebenwirkungen
  • Zunahme der Wechselwirkungen
  • Zunahme funktioneller Störungen
  • Abnahme der Patienten-Compliance

 

Laut WHO verlässt ein Patient ein Krankenhaus mit durchschnittlich vier bis fünf verordneten Arzneimitteln. Andererseits sinkt die Compliance ab drei Arzneimitteln extrem. Es gilt also eine hierarchisch geordnete Diagnostik zu erstellen und, was die Arzneitherapie betrifft, Schwerpunkte zu setzen, während begleitende Erkrankungen unter Umständen nicht medikamentös behandelt werden müssen.

Wechselwirkungen zwischen den verordneten Arzneimitteln, aber auch den ohne Verordnung eingenommenen Arzneimitteln, finden nachweislich zu wenig Beachtung. Dabei kann ein weggelassenes Medikament möglicherweise viele Arzneimittelinteraktionen verhindern1. Das Risiko einer Interaktion beträgt bei zwei Arzneimitteln 13 Prozent, bei vier Arzneimitteln 38 Prozent und bei sieben Arzneimittel 82 Prozent2.

Laut FDA werden immerhin vier Prozent der Arzneimittelinteraktionen als gefährlich beziehungsweise als bedenklich eingestuft3. Bei 56 Prozent der Patienten zwischen 70 und 103 Jahren treten unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auf und davon werden 4,6–22 Prozent durch Interaktionen hervorgerufen4. Auch Patienten, die aus Kliniken entlassen werden, erhalten häufig Arzneimittelkombinationen, die potentielle Interaktionen hervorrufen und die in 12,2 Prozent der Fälle als schwerwiegend bezeichnet wurden5.

Oft kommt es zur Verordnung vieler Arzneimittel weil:

  • verschiedene Fachärzte verschiedene Therapien empfehlen
  • Therapien zu lange durchgeführt werden
  • Nebenwirkungen mit weiteren Arzneimitteln behandelt werden
  • unwirksame Arzneimittel mit wirksamen kombiniert anstatt durch solche ersetzt werden
  • zusätzlich Selbstmedikation betrieben wird.

 

Das Risiko von Arzneimittelinteraktionen steigt letztlich noch bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, bei Arzneimitteln mit steilen Dosiswirkungskurven, bei Polypragmasie (laut FDA also bei mehr als sechs Arzneimitteln pro Patient) und bei Einschränkung der funktionellen Kapazität der Organe des Patienten.

Vor allem post stationär ist es daher wichtig den Patienten über die notwendigen Arzneimittel aufzuklären, einen schriftlichen Therapieplan mit Beginn und Ende einer Therapie zu erstellen und zusätzliche Mittel wie Vitaminpräparate, Nahrungsergänzungsstoffe und Life Style Drugs deutlich von der notwendigen Arzneitherapie abzugrenzen. Zusätzliche Applikationshilfen verbessern die Compliance nicht nur für vergessliche Patienten. Es gibt oft keine Notwendigkeit, eine Krankheit mit mehreren Arzneimitteln zu behandeln.

 

Arzneimittelinteraktionen können zustande kommen durch:

  1. Beeinflussung der Pharmakokinetik:
  • Resorption
  • Verteilung
  • Biotransformation
  • Ausscheidung
  1. Beeinflussung der Pharmakodynamik:
  • Synergismus
  • Antagonismus
  1. Pharmazeutische Interaktionen (Inkompatibilitäten):
  2. Wechselwirkungen betreffend Biotransformation und Ausscheidung sind besonders wichtig. Viele Arzneimittel werden über die Cytochrom P450 Isoenzyme metabolisiert. Die Kenntnisse über diese Isoenzyme haben enorm zugenommen und folgende Wechselwirkungen sind denkbar:
  • zwei Arzneimittel sind Substrat für dasselbe Isoenzym (Affinität).
  • Arzneimittel hemmen ein Isoenzym (Abbauhemmung).
  • Arzneimittel induzieren ein Isoenzym (Abbausteigerung).
  • Arzneimittel sind Substrat und Hemmstoff in einem.

 

Während eine Enzyminduktion erst im Verlauf von zwei Wochen zum Tragen kommt, kann eine Enzymhemmung im Verlauf weniger Tage eintreten.

Häufige unnötige Kombinationen sind:

  • Statine und Fibrate
  • Trizyklische Antidepressiva und SSRIs
  • Nitrate in verschiedenen Arzneiformen
  • Zwei oder mehr NSARs (gefährlich!)
  • Glucocorticoide und NSARs
  • Bisphosphonate mit anderen (unwirksamen) Osteoporosemitteln
  • ACE-Hemmer mit kaliumsparenden Diuretika etc.

 

Da Arzeimittelwechselwirkungen in ihrer Gesamtheit hier nicht darzustellen sind, werden in diesem Artikel nur solche Interaktionen besprochen, die mit den fünf am häufigsten verordneten Arzneimittelgruppen in Zusammenhang stehen. Diese sind:

  • Kardiovaskulär wirksame Substanzen (vor allem ACE-Hemmer)
  • Gefäßtherapeutika (vor allem Coumarine, ASS und Lipidsenker)
  • Magen-Darm-Therapeutika (vor allem Protonenpumpenhemmer)
  • Psychopharmaka (vor allem SSRI)
  • Antirheumatika (vor allem NSAR)

 

Die Verordnungen dieser Arzneimittelgruppen machen immerhin über 50 Prozent aller Verordnungen aus und sind dementsprechend beachtenswert.

ACE-Hemmer und Hemmer der Cyclooxygenasen (NSAR)

Die ACE-Hemmer hemmen nicht nur die Bildung von Angiotension II, sondern auch den Abbau von Bradykinin. Das vermehrt vorhandene Bradykinin stimuliert in der Folge die Prostaglandinsynthese. Über die gefäßerweiternde Wirkung der Prostaglandine kommt letztlich ein wichtiger Teil der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer zustande.

Wird dieser Teil durch Hemmer der Cyclooxygenasen wie Acetylsalicylsäure oder NSAR vermindert, wird auch die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer reduziert. Für Acetylsalicylsäure ist dieser Zusammenhang in einigen Studien gezeigt7, 8, 9. Auch eine Metaanalyse kommt zu dem Schluss, dass Aspirin die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern antagonisiert10. In zwei Arbeiten hat jedoch Aspirin in einer Dosis von 75 mg bis 325 mg / Tag keinen Effekt auf die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern beziehungsweise Angiotensinrezeptorantagonisten11, 12.

NSAR hemmen aber auch die Wirkung von Diuretika, Betablockern und Angiotensin-Rezeptorantagonisten13, 14. Es wird daher angeraten bei Patienten, die Antihypertensiva und NSAR erhalten müssen, den Blutdruck genauestens zu kontrollieren. Es sei daran erinnert, dass alle NSAR die Nierenfunktion einschränken und über diese Wirkung einen blutdruckerhöhenden Effekt verursachen. Andererseits steigern NSAR die Inzidenz gastrointestinaler Blutungen bei Coumarin-Patienten um den Faktor zehn bis 15.

Protonenpumpenhemmer (PPIs)

Alle PPIs sind Substrat und Hemmer der Cytochrom P450 Isoenzyme 3A4 und 2C19. Wechselwirkungen der Protonenpumpenhemmer mit anderen Arzneimitteln werden als selten eingestuft und betreffen vor allem Coumarine15 und Benzodiazepine16. Laut Fachinformation von Esomeprazol (Nexium) nimmt die Clearance von Diazepam, einem Substrat des Cyp2C19, um 45 Prozent ab. Auch die Blutspiegel anderer Substanzen, die von diesem Enzym metabolisiert werden – wie Citalopram, Imipramin, Clomipramin und Phenytoin – können deutlich erhöht werden.

In dem Zusammenhang sei darauf verwiesen, dass die Eliminationshalbwertszeit von Citalopram schon ohne Beeinflussung 36 Stunden beträgt. Eine Verlängerung durch Hemmung des Abbaus würde in jedem Fall zu einer Kumulation und damit zu einer möglichen Zunahme aller Nebenwirkungen führen. Neuere Untersuchungen zeigen, dass PPIs die kardioprotektive Wirkung von Clopidogrel reduzieren. Der in vielen Arbeiten beanspruchte Unterschied hinsichtlich Wechselwirkungsinzidenz verschiedener PPIs wird unter Verwendung von Daten der FDA wiederlegt15.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass PPIs eine Arzneimittelgruppe mit einer geringen Neben- und Wechselwirkunginzidenz sind, im Einzelfall jedoch auf Abbauhemmungen anderer Arzneimittel geachtet werden muss und mögliche Nebenwirkungen wie zum Beispiel Blutungen so eine Erklärung finden können.

SSRI und NSAR

Das Risiko gastrointestinaler Blutungen unter NSAR ist bekannt. SSRI, die heute am meisten verordneten Psychopharmaka, zeigen ebenfalls ein erhöhtes Risiko gastrointestinaler Blutungen. Dies ist besonders ausgeprägt bei Patienten mit einer gastrointestinalen Blutung oder einem Ulcus in der Anamnese17, 18, 19. Die Kombination eines SSRI mit einem NSAR erhöht jedoch das relative Risiko einer gastrointestinalen Blutung um das beinahe zehnfache20, 21, 22. Die Zahlen sind so beeindruckend, dass man diese Kombination faktisch nur unter Magenschutz mit einem Protonenpumpenhemmer riskieren darf (Problem siehe oben).

Acetylsalicylsäure und Ibuprofen

Wird Acetylsalicylsäure in niederer Dosierung als Thrombozyten-Aggregationshemmer verwendet, darf vor der Gabe kein Ibuprofen genommen werden. Ibuprofen blockiert die Stelle der Cyclooxygenase 1 in den Thrombozyten, an der die irreversible Hemmung dieses Enzyms durch Acetylsalicylsäure stattfinden soll. Da die Acetylsalicylsäure eine sehr kurze Halbwertszeit im Blut hat (10 bis 15 Minuten), Ibuprofen aber mehrere Stunden an dieser Stelle verweilt, ist die thrombozytenaggregrationshemmende Wirkung von Acetylsalicylsäure unter diesen Bedingungen aufgehoben. In einem größeren Kollektiv gab es unter dieser Konstellation mehr Todesfälle als unter Acetysalicylsäure mit anderen NSAR (23).

SSRI und Serotoninsyndrom

Ein Serotoninsyndrom tritt auf bei Überdosierung von SSRI oder wenn SSRIs mit anderen serotonergen Arzneimitteln kombiniert werden. Wichtige Arzneimittel, die über Serotonin wirken, sind: Venlafaxin, Moclobemid, tricyclische Antidepressiva, Mirtazapin, Clomipramin, Imipramin, Tramadol, Pargylin, Seligilin, Linezolid, Buspiron und andere24, 25. Um die Gefährlichkeit des Serotoninsyndroms deutlich zu machen sei erwähnt, dass eine Einzeldosis eines falschen Arzneimittels in Kombination zum Tod führen kann26. Obwohl schwere Fälle eines Serotoninsyndroms nicht sehr häufig sind und letztlich in der Intensivstation landen, werden leichtere Fälle oft nicht erkannt, wenngleich sie für den Patienten eine extreme Belastung darstellen. Die Ursache wird oft nicht auf eine falsche Arzneimittelkombination zurückgeführt und der Patient letztlich mit seinem Problem allein gelassen.

Die Symptomatik des Serotoninsyndroms manifestiert sich in der Regel sehr rasch nach Veränderung der Medikation (Dosissteigerung oder Kombination). Sie umfasst neuromuskuläre Symptome wie Tremor, Myoclonien und Hyperreflexie, psychische Symptome wie Agitation und delirante Symptome sowie vegetative Symptome wie Schwitzen, Durchfall, Tachykardie und, in schweren Fällen, Hyperthermie über 40 Grad Celsius. Weiters können Krampfanfälle, respiratorisches Versagen, ventrikuläre Arrythmien, Rabdomyolyse, dissemenierte intravaskuläre Koaguloapathie und eben auch Todesfälle vorkommen.

Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist Absetzen des Arzneimittels, das die Symptomatik hervorgerufen hat, eventuell Benzodiazepine und Olanzapin, ein atypisches Neuroleptikum. Neben den genannten Substanzen können auch Opiate, Antiemetika vom Typ Serotoninantagonisten, Valproinsäure, Triptane zur Migränetherapie und andere zum Serotoninsyndrom führen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Kombination eines SSRI mit einem anderen Arzneimittel sehr sorgfältig geprüft werden muss.

Wechselwirkungen mit Statinen

Statine werden über das Enzymsystem CYP 450 3A4 abgebaut und Hemmer dieses Enzyms – vor allem die Antimykotika, Makrolidantibiotika und der Lipidsenker Gemfibrocil – dürfen daher nicht mit Statinen kombiniert werden. Die Komplikationen, die auftreten können, sind vor allem Rabdomyolyse beziehungsweise das Myositissyndrom27.

ACE-Hemmer und Spironolacton

ACE-Hemmer aber auch Sartane führen in Kombination mit Aldosteronantagonisten wie Spironolacton oder mit NSAR zu Hyperkaliämie, die Herzrhythmusstörungen und akutes Nierenversagen hervorrufen kann. Andererseits führt dieselbe Kombination zu unter Umständen schwerer Hyponatriämie, die auch durch Kombination mit SSRI verstärkt werden kann. Besonders zu beachten ist, dass die Kombination nebenwirkungsreicher Arzneimittel zu bestimmten Funktionsstörungen wie Stürzen oder Harninkontinenz führen kann.

Arzneimittel und Stürze

Viele Arzneimittel mit sedierender Komponente fördern die Sturzanfälligkeit und damit die Verletzungsgefahr (Schenkelhalsbruch) bei älteren Patienten. Es ist leicht zu verstehen, dass die Kombination solcher Arzneimittel oder Arzneimittelgruppen die Sturzhäufigkeit noch potenziert. Im Kasten sind Arzneimittelgruppen aufgeführt, die mit Stürzen assoziiert sein können.

Arzneimittel und Kontinenz

Viele Arzneimittel haben einen Einfluss auf die Harnkontinenz. In der Tabelle sind solche Arzneimittel aufgeführt. Es ist verständlich, dass die Kombination von Arzneimitteln der genannten Gruppen Inkontinenz fördernd sein muss.

Arzneimittel und sexuelle Funktionsstörungen

Zahlreiche Arzneimittel führen zu sexuellen Dysfunktionen. Es sind dies vor allem SSRI, ACE-Hemmer, Betablocker, Kalziumantagonisten, alle Arzneimittel mit anticholinergen Komponenten und alle Psychopharmaka. Wenn solche Arzneimittel miteinander kombiniert werden ist zu erwarten, dass sexuelle Funktionsstörungen vermehrt auftreten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die gemeinsame Verordnung mehrerer Arzneimittel immer potentielle Gefahren enthält. Die alleinige Verwendung elektronischer Interaktionsdateien ist insofern problematisch als diese nicht besser sein können als die jeweilige Fachinformation der zu kombinierenden Arzneimittel.

Wege aus dem Dilemma sind:

  1. eine genaues, schriftliches Therapieschema, auch bei mehreren behandelnden Ärzten
  2. laufende Überprüfung, ob die eine oder andere Therapie nicht unterbrochen oder abgesetzt werden könnte
  3. Erfragen und Auflisten zusätzlicher Selbstmedikationen
  4. Arzneimittel, die zur Kupierung von Nebenwirkungen verwendet werden, auf ein Minimum reduzieren und
  5. Funktionskontrollen (Ganganalyse, Mobilitätsscreening, Beachtung kognitiver Störungen etc.)

 

Oft kann es durchaus besser sein, zugunsten einer verbesserten Lebensqualität auf die ein oder andere „Evidence based medicine“-Therapie zu verzichten, zumal ein Therapieerfolg für den Einzelnen ja nie garantiert ist.

Korrespondenz Univ.-Prof. Dr. Eckhard Beubler Institut für Exp. und Klin. Pharmakologie Medizinische Universität Graz Universitätsplatz 4 A 8010 Graz

1 Institut für Exp. und Klin. Pharmakologie, Medizinische Universität Graz

1 (2000) Wichtige unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen in der Kardiologie. Der Arzneimittelbrief Jahrgang 34 (3) 17-20

2  Goldberg, R. M., J. Mabee, L. Chan, S. Wong (1996) Drug-drug and drug-disease interactions in the ED: analysis of a high-risk population. Am. J. Emerg. Med. 14, 447-450

3 Clin. Pharmacol. Ther. 280, 5, 2002

4 Klotz, U., W. Beil, C. Gleiter, B. Drewelow, E. Garbe, A. Gillessen, E. Mutschler (2003) Arzneimittelinteraktionen. Mechanismen und klinische Bedeutung. Der Internist 44, 1444-1449

5 Lorf, T., G. Ramadori, B. Ringe, H. Schwörer (2003) Pantoprazole does not affect cyclosporin A blood concentration in kidney-transplant patients. Eur. J. Clin. Pharmacol. 58, 773-735

6 Witherow, F.N., A. Helmy, D. J. Webb, K. A. Fox, D. E. Newby (2001) Bradykinin contributes to the vasodilator effects of chronic angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with heart failure. Circulation 104, 2177-2181

7 Hall, D., H. Zeitler, W. Rudolph (1992) Counteraction of the vasodilator effects of enalapril by aspirin in severe heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 20, 1549-1555

8 Guazzi, M. D., J. Campodonico, F. Celeste, M. Guazzi, G. Santambrogio, M. Rossi, D. Trabattoni D, M. Alimento (1998) Antihypertensive efficacy of angiotensin converting enzyme inhibition and aspirin counteraction. Clin Pharmacol Ther 63: 79-86

9 MacIntrye, I. M., P. S. Jhund, J.J. McMurray (2005) Aspirin inhibits the acute arterial and venous vasodilator response to captopril in patients with chronic heart failure. Cardiovasc Drugs Ther 19: 261-265

10 Takkouche, B., M. Etminan, F. Caamano, P. A. Rochon (2002) Interaction between aspirin und ACE inhibitors: resolving discrepancies using a meta-analysis. Drug Saf. 25: 373-378

11 Nawarskas, J. J., R. R. Townsend, M. D. Cirigliano, S. A. Spinler (1999) Effect of aspirin on blood pressure in hypertensive patients taking enalapril or losartan. Am J Hypertens. 12: 784-789

12 Zanchetti, A., L. Hansson, G. Leonetti, K. H. Rahn, L. Ruilope, I. Warnold, H. Wedel (2002) Low-dose aspirin does not interfere with the blood pressure-lowering effects of antihypertensive therapy. J. Hypertens. 20, 1015-1022

13 Fogari, R., A. Zoppi, R. Carretta, F. Veglio, A. Salvetti (2002) Effect of indomethacin on the antihypertensive efficacy of valsartan and lisinopril: a multicentre study. J Hypertens 20: 1007-1014

14 Stollberger, C., J. Finsterer (2003) Nonsteriodal anti-inflammatory drugs in patients with cardio- or cerebrovascular disorders. Z. Kardiol. 92, 721-729

15 Aliment. Pharmacol. Ther. 17, 1015, 2003

16 Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 13, 611, 2001

17 Dalton, S. O., H. T. Sorensen, C. Johansen (2006) SSRIs and upper gastrointestinal bleeding: what is known and how should it influence prescribing? CNS Drugs 20: 143-151

18 deAbajo, F.J., L.A. Garcia Rodriguez, D. Montero (1999) Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based cased-control study. BMJ 319, 1106-1109

19 van Walraven, C., M. M. Mamdani, P. S. Wells, J. I. Williams (2001) Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants and upper gastrointestinal bleeding in elderly patients: retrospective cohort study. BMJ 323, 1-6

20 Li Wan Po, A. (1999) Antidepressants and upper gastrointestinal bleeding. New results suggest a link. BMJ 319, 1081-1082

21 DeJong, J. C. F., P. B. van den Berg, H. Tobi, L. T. W. de Jong-van den Berg (2003) Combined use of SSRIs and NSAIDs increases the risk of gastrointestinal adverse effects. Br J Clin Pharmacol 55: 591-595

22 Dalton, S. O., Ch. Johanson, L. Mellemkjaer, B. Norgard, H. T. Sorensen, Olsen J. H. (2003) Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal tract bleeding. A population-based cohort study. Arch. Intern. Med. 163, 59-64

23  MacDonald, D. M., L. Wei (2003) Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 361, 573-574

24 Gillman, P. K. ((2006) A review of serotonin toxicity data: implications for the mechanisms of antidepressant drug action. Biol Psychiatry 59: 1046-1051

25 Boyer, E. W., M. Shannon (2005) The serotonin syndrome. NEJM 352, 1112-1120

26 Otte, W., T. K. Birkenhager, W. W. van den Broek (2003) Fatal interaction between tranylcypromine and imipramine. Eur. Psychiatry 18, 264-265

27 Bottorff, M.B. (2006) Statin safety and drug interactions: clinical implications.Am. J. Cardiol. 97, 27C

Tabelle Häufig verordnete Medikamente mit Einfluss auf die Kontinenz
Diuretika Polyurie, Pollakisurie, Drang
Anticholinergika (und Arzneimittel mit
anticholinerger Nebenwirkung)
Harnverhaltung, Überlaufinkontinenz,
Verwirrtheit, Verstopfung, Verminderung
der Detrusorkontraktilität
Psychopharmaka Muskelrelaxation des Beckenbodens
Neuroleptika Immobilität, Sedierung, anticholinerge
Wirkung, Verminderung der Detrusorkontraktilität
Antidepressiva Anticholinerge Wirkung, Sedierung
Antiparkinsonmittel Anticholinerge Wirkung, Sedierung
Sedativa / Schlafmittel Sedierung, Verwirrtheit, Immobilität
Beta-Blocker Erhöhung der Detrusorkontraktilität
Alpha-Rezeptorenblocker Urethrale und Sphinkterrelaxation
Alpha-Adrenergika und Kalziumantagonisten Harnverhaltung
Cholinergika Erhöhung der Detrusorkontraktilität
Prostaglandinsyntheseinhibitoren Blasenmuskelrelaxation
Kasten Mit Stürzen assoziierte Arzneimittelgruppen
  • Sedativa, Hypnotika und Benzodiazepine (mit langer Halbwertszeit)
  • Phenothiazine
  • Trizyklische Antidepressiva
  • Diuretika
  • Digitalisglykoside
  • Kalziumantagonisten
  • Durchblutungsfördernde Mittel
  • Laxantien
  • Nicht-steroidale Antiphlogistika
  • Zentral wirksame Analgetika

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