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Abb. 1: Pathomechanismus der kardialen Kachexie (WH-Wachstumshormon, RAAS- Renin Angiotensin Aldosteron System)
 
Innere Medizin 9. Juli 2009

Die kardiale Kachexie

Eine Folge der chronischen Herzinsuffizienz

Die chronische Herzinsuffizienz (CHI) ist als Missverhältnis zwischen Versorgungsbedarf und dem Angebot des Herzen zu betrachten. Da die Hauptaufgabe des Blutes eine Ernährungsfunktion ist kann die CHI auch als Unfähigkeit des Herzens, den Körper ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen, definiert werden. Eine neuroendokrine Aktivierung mit Stimulation von Sympathikus, des Vasopressin-, Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und natriuretischen Peptidsystems bei der akuten Herzinsuffizienz sind zur Aufrechterhaltung einer minimalen Organperfusion notwendig. Mittel- bis langfristig führen diese primären Adaptationsmechanismen jedoch zu nachteiligen Effekten, wie Anstieg des Gefäßwiderstandes, ventrikulärem Remodelling und Remodelling im Blutgefäßsystem. Der chronische arterielle Druckabfall in der Peripherie einerseits und die chronische Stauung auf Basis eines erhöhten Venendruckes bei rechtsventrikulärer Insuffizienz andererseits sind die Ursachen eines Abfalls des arteriovenösen Druckgradienten und damit einer progredienten Minderversorgung der peripheren Organe wie der Skelettmuskulatur.

Daraus alleine erklärt sich die kardiale Kachexie jedoch nicht. Sie ist als Folge der chronischen Herzinsuffizienz ein komplexes Syndrom – assoziiert mit gestörter Homöostase der katabolen/anabolen Stoffwechsellage, gefolgt von einer Veränderung des Körperbaus. Adaptive neuroendokrine Mechanismen, eine chronische Inflammation, Muskelabbau, gesteigerte Lipolyse, Appetitverlust und Malabsorption werden einerseits als Ursache, andererseits als Folge der kardialen Kachexie verstanden (von Haeling et al., Cardiovasc Res 2007; Strassburg et al., Int J Biochem Cell Biol 2005).

Die exakten pathophysiologischen Mechanismen der kardialen Kachexie, insbesondere der Übertritt einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz in eine konsumierende Erkrankung, sind noch nicht ausreichend verstanden. Die Kachexie ist generell eine Folgeerscheinung vieler chronischer Krankheiten wie Malignome, AIDS oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung. Es zeigen sich auch durchaus Gemeinsamkeiten bei diesen Erkrankungen wie z. B. ein gesteigerter Sympathikotonus, eine Störung der Energie-Homöostase und aktivierte Inflammationsprozesse.

Trotz mittlerweile zahlreichen Errungenschaften in der Erfassung der kardialen Kachexie gibt es noch keine Biomarker, die auf die Entwicklung der kardialen Kachexie hinweisen. Bis auf eine optimierte Therapie mit neuroendokrinen Antagonisten sind derzeit auch keine weiteren präventiven Maßnahmen oder spezifische Ansätze verfügbar, um diesen konsumierenden Zustand zu verhindern.

Definition

Unter einer Kachexie versteht man einen pathologischen Gewichtsverlust. Im Gegensatz zur Abmagerung (Inanition) ist bei der Kachexie neben einem Substanzverlust des Körpers sowohl das Fettgewebe wie auch die Muskulatur angegriffen. Während bei der Malnutrition und Anorexie der Gewichtsverlust durch Zufütterung reversibel ist, ist die alleinige Ernährung bei der kardialen Kachexie keine zielführende Therapie (Springer et al., Nat Clin Pract Endocrin Metabol 2006). Die Kachexie kann auch von Organ- und Gewebsrückbildungen (Atrophien) begleitet sein. Weitere Untersuchungen zeigen, dass neben einem niedrigen BMI (<20 kg/ m2) die Verlaufsbeobachtung eines Gewichtsverlusts bei bestehender chronischer Erkrankung bereits frühzeitig als ein negativer prognostischer Parameter gewertet werden muss.

Basierend auf Ergebnissen der SOLVD Studie (Studies of Left Ventricular Dysfunction – Anker et al., Lancet 2003) bei Patienten mit evidenzbasierter Herzinsuffizienztherapie wurde eine klinisch orientierte Definition der kardialen Kachexie vorgeschlagen: Ein Gewichtsverlust von mehr als sechs Prozent des langjährig stabilen Körpergewichts bei bestehender chronischer Herzinsuffizienz, der unabhängig von Schwankungen im Volumenstatus beobachtet wird (echter Gewebeverlust) und einen Trend über einen längeren Zeitraum beschreibt (> 6 Monate), sollte als kardiale Kachexie bewertet werden (Lainscak et al., Am J Cardiol 2008). Dieser Gewichtsverlust ist mit erhöhter Sterblichkeit verbunden. Die Prävalenz einer so definierten kardialen Kachexie liegt zwischen zwölf und 15 Prozent in Abhängigkeit von der Schwere und der Dauer der chronischen Herzinsuffizienz. Die kardiale Kachexie korreliert jedoch weder mit dem klinischen Schwergrad der Herzinsuffizienz (New York Heart Association – NYHA) noch mit der linksventrikulären Funktion und körperlichen Leistung (Anker et al., Circulation 1997).

Es existieren keine Biomarker, Risikofaktoren oder klinische Parameter, um die Definition der kardialen Kachexie zu bestätigen. Die angeführte Definition der kardialen Kachexie basiert auf einer negativen Gewichtsdynamik. Im fortgeschrittenen Stadium der Herzinsuffizienz sind jedoch die Flüssigkeitsretention und das Flüssigkeitsmanagement eine vordergründige klinische Problematik, sodass eine Gewichtsdynamik auf Basis einer Flüssigkeitsretention die klinische Diagnose der kardialen Kachexie maskieren kann. Im Rahmen der Cachexia Consensus Conference wurde darauf hingewiesen, dass bei Erwachsenen mit chronischer Erkrankung dann an Kachexie werden sollte, wenn ein Gewichtsverlust von fünf Prozent innerhalb von zwölf Monaten oder weniger, (oder ein Body Mass index < 20) sowie Vorliegen von drei von fünf weiteren klinischen oder Laborparameter vorliegen (Tab. 1) (Evans et al., Clin Nutr 2008). Ob sich diese Kriterien auch auf die kardiale Kachexie übertragen lassen, ist noch ungeklärt.

Epidemiologie und Prognose

Etwa zwei Prozent der Gesamtbevölkerung leiden an chronischer Herzinsuffizienz (CHI) (Cowie et al., Eur Heart J 1997) und die Inzidenz steigt mit dem Alter progredient an. Die kardiale Kachexie weist in diesem Zusammenhang auf eine besonders schlechte Progonse hin (Anker et al., Ann Med 2004). In der Literatur finden sich in unselektierten Gruppen von Herzinsuffizienzpatienten eine 1-Jahres Mortalität von 50 Prozent im Vergleich zu 17 Prozent bei nicht kachektischen Herzinsuffizienzpatienten (Anker et al., Circulation 1997; Lancet 1997).

Analysen aus zahlreichen internationalen Studien wie ELITE II, COMET, DIG, COPERNICUS, Val-HeFT und CHARM zeigen umgekehrt in großen Herzinsuffizienzpopulationen unabhängig von Ätiologie, Schweregrad und Komorbidität, dass Übergewicht mit einem geringeren Mortalitätsrisiko der Patienten assoziiert ist. So zeigen z. B. in der ELITE-II-Studie (n=3.002) Patienten mit einem BMI um 29 kg/m2 das beste Überleben, alle Subgruppen mit BMI <26 kg/m2 haben im Vergleich ein signifikant höheres Sterberisiko (Anker SD et al., JACC 2001). In der Population der CHARM-Studie (n=7.599) hat die Patientengruppe mit BMI 30–35 kg/m2 die niedrigste Mortalität, ebenso wie in der DIG-Studie (n=7.767) und der COMET-Studie (n=2.593). Patienten mit einem „normalen“ BMI nach WHO-Kriterien (18,5–24,9 kg/m2) hatten im Vergleich dazu ein höheres Mortalitätsrisiko.

Gewichtsdynamik bei der Herzinsuffizienz

Adipositas und Übergewicht per se stellen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz dar (Kenchaiah et al., N Engl J Med 2002; Eriksson et al, Eur Heart J 1989) und sind mit einer erhöhten Mortalität assoziiert (Stevens et al., N Engl J Med 1998). Dagegen ist mäßige Adipositas bei Patienten mit CHI nicht mit erhöhter Mortalität assoziiert, sondern geht paradoxerweise sogar mit einem Überlebensvorteil einher (Mosterd et al. Eur Heart J 2001; Horwich et al. JACC 2001). Bei Einbeziehung der linksventrikulären Funktion (LV) zeigte sich in einer größeren Registerdatenstudie eine positive Korrelation zwischen der LV-systolischen Dysfunktion und niedrigem BMI (Gustafsson et al., Eur Heart J 2005). Gegenüber Herzgesunden zeigen Herzinsuffizienzpatienten einen gesteigerten Ruheenergieverbrauch, welcher teilweise die ungewollte Gewichtsabnahme erklären kann (Poehlman et al., Ann Intern Med. 1995). Aufgrund dieser Datenlage ist eine ärztliche Empfehlung für eine Gewichtsabnahme bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nicht angezeigt. Dies entspricht auch den derzeitigen europäischen Richtlinien. Im Abschnitt „Nicht pharmakologisches Management“ wird ausgeführt, dass „… in moderater bis schwerer Herzinsuffizienz eine Gewichtsabnahme nicht routinemäßig zu empfehlen …“ ist.

Einfluss auf den Körperbau

Abbau von Muskulatur ist eines der Hauptcharakteristika der Kachexie mit klinischen Symptomen von Müdigkeit und Muskelschwäche (Lipkin Int J Cardiol 1988; Drexler Circulation 1992). Die Skelettmuskulatur besitzt die Fähigkeit, sich strukturell und funktionell an Veränderungen des Körpers, die seine Aktivität, seine Belastbarkeit, seine Versorgung mit Nährstoffen und seine Umwelteinflüsse betreffen, anzupassen. Tatsächlich weisen bis zu 68 Prozent der Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz eine Muskelatrophie auf (Mancini et al., Circulation 1992). In fortgeschrittenem Zustand der Erkrankung kommt es zusätzlich zu einem Abbau von Fettgewebe und Knochensubstanz. Im Schnitt ergibt sich dadurch ein Substanzverlust von etwa 20 Prozent.

Muskelabbau

Endothelschäden, Abnahme der Kapillardichte und Vasokonstriktion führen zu Veränderungen der Muskeldurchblutung. Dazu kommen metabolische Veränderungen im Sinne einer katabolen Stoffwechsellage wie Proteolyse, Abnahme des oxidativen Stoffwechsels, Azidose und gesteigerte Glykolyse. Dies hat eine Aktivierung inflammatorischer (Aktivierung von Zytokinen wie TNF-α) und neuroendokriner Regulatoren (Adrenalin, Noradrenalin, Kortisol, Wachstumshormon, IGF-1[Insulin like Growth faktor-1]) zur Folge, die schließlich neben der Hypoperfusion zum weiteren Muskelabbau beitragen (s. u.). Im Rahmen des Muskelabbaus sind insbesondere die für die Muskelkontraktion notwendigen myofibrillären Proteine Myosin und Aktin betroffen, wodurch ein Verlust an Muskelmasse und Muskelkraft sowie eine beschleunigte Muskelermüdung entstehen. So kommt es – teilweise auch allein durch Bewegungsmangel – zu Verlust an Muskelmasse, Atrophie und Fibrosierung. Die Apoptoserate ist nicht gesteigert, es kommt jedoch charakteristisch für die CHI und interessanterweise auch bei COPD zu einem Switch von Typ-1-Fasern, die oxidativ arbeiten und auf Dauerleistung ausgelegt sind, zu Typ-2b-Fasern, die glykolytisch arbeiten und rasch ermüden.

Der erhöhte Bedarf an Aminosäuren in chronischen Stresssituationen, wie bei der chronischen Herzinsuffizienz, bewirkt Veränderungen des Muskelstoffwechsels und führt zu einem Verlust an Muskelmasse. Unabhängig von der Ursache der Muskelatrophie wird das Gleichgewicht von Proteinaufbau und Proteinabbau massiv gestört. Zytokinaktivierter Nuklear Transkription Faktor kappa-B (NF kappa-B) führt zu einer verminderten Muskelproteinsynthese (Guttridge Science 2000; Wheeler AmJPhysiol 1999; Bolger et Anker 2000). Vor allem bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz zeigten sich ultrastrukturelle Veränderungen im Sinne einer Abnahme der Zahl und Cytochrom-oxidase Aktivität der Skelettmuskelmitochondrien, welche auf eine reduzierte oxidative Kapazität des Skelettmuskels hinweisen (Drexler et al., Circulation 2000). Die Skelettmuskelmyopathie im Rahmen der kardialen Kachexie kann auch durch das Remodelling der Skelettmuskultatur mit einem vermehrten Fibroseanteil erklärt werden (Filippatos et al., Int J Cardiol 2003). Funktionelle und metabolische Veränderungen in der Skelettmuskulatur mit einem gesteigerten Proteinumsatz, verminderter Glucoseoxidation und Glucoseaufnahme in die Skelettmuskulatur sowie einer gesteigerten Lipolyse und gesteigertem Muskelfettverbrauch konnten ebenso bei Patienten mit CHI nachgewiesen werden (Norrelund, Int J Med 2006).

Eine zunehmende Bedeutung erlangt das Muskelprotein Myostatin. Myostatin hat eine hemmende Wirkung auf das Muskelwachstum, so dass die Muskeln nicht unkontrolliert wachsen (McPheron et al., Nature 1997). Es besteht die Hypothese, dass bei chronischer Herzinsuffizienz Myostatin in der Regulation, speziell im Abbau von Skelettmuskelmasse aber auch in der Entwicklung der kardialen Kachexie, Insulinresistenz und Osteoporose eine große Rolle spielt (Hoenig, Int J Cardiol 2008). In tierexperimentellen Modellen konnte ein vierwöchiges Trainingsprogramm zu einer Reduktion von Myostatin im Myokardium und in der Skelettmuskulatur führen (Lenk et al., Eur J Heart Fail 2009). Es laufen bereits klinische Studien mit einem Myostatin Modulator MYO-029 bei Muskeldystrophie, die Ergebnisse und insbesondere die sichere klinische Anwendung werden mit Spannung erwartet.

Fettabbau

Im Rahmen der kardialen Kachexie entwickelt sich neben dem primären Muskelabbau eine Abnahme von Fettgewebe (Anker et al., Eur Heart J 1999). Die Lipolyse wird hauptsächlich durch das katecholaminerg gesteuerte Enzym Lipase aktiviert (Holm, Biochem Soc Trans 2003). Einen ähnlichen Effekt zeigen die Fettzellen auch auf die natriuretischen Peptide (ANP, BNP). Insulin andererseits hemmt die Lipolyse. Im Rahmen der Kachexie spielen der vermehrte Abbau durch einen gesteigerten Sympathikotonus, aber auch die verminderte Liponeogenese eine Rolle (Ryden und Arner, Clin Nutr 2007). Auch die Aktivierung von TNF-α im Rahmen der Herzinsuffizienz (von Haehling et al., Basic Res Cardiol 2004) spielt eine große Rolle in der gesteigerten Lipolyse und Insulinresistenz.

Knochenabbau

Das Knochengewebe ist ebenso wie die Skelettmuskulatur anpassungsfähig und einem ständigem Abbau und Aufbauprozess unterlegen. In der kardialen Kachexie werden eine zunehmende Demineralisierung und ein Abbau der Knochendichte beobachtet (Anker et al., Am J Cardiol 1999; Lee et al., 1994). Störungen des Knochenstoffwechsels mit gesteigerter Knochenresorption bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz können durch die milde Niereninsuffizienz, Einnahme von Schleifendiuretika und Immobilität erklärt werden (Kerschan-Schindl, J Heart Lung Transplant 2003). In einer Kohorte von 101 Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) wurde häufiger eine Osteopenie (in 42-47 %) als eine Osteoporose (in 7–19 %) beobachtet (Shane et al., Am J Med 1997). Ein deutlich erhöhtes Parathormon (≥ 65 pg/ml) bei 30 Prozent der Patienten kann z. T. durch die eingeschränkte Nierenfunktion bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz interpretiert werden.

Pathophysiologische Konzepte der kardialen Kachexie

Bereits 1964 wurde von Pittmann und Cohen postuliert, dass die Entwicklung der zellulären Hypoxie der pathogenetisch entscheidende Faktor sei, welcher zu einem zunehmenden Katabolismus führt. Gewebsminderperfusion kann zu lokaler Hypoxie, Radikalbildung und Apoptose führen. Zunehmend wird in Studien die zentrale Rolle von neurohormonalen und immunologischen Mechanismen in der Pathogenese der kardialen Kachexie belegt (Anker und Coats, Eur Heart J 1999). Die Ursache der Zytokinaktivierung kann einerseits durch die zelluläre Hypoxie, andererseits durch Einschwemmung von Endotoxinen aus dem Darm erklärt werden. Aktivierte Zytokine spielen in allen konsumierenden Erkrankungen, so auch in der Herzinsuffizienz, eine tragende Rolle. Genauso wie die Kachexie korrelieren erhöhte Plasmaspiegel von Zytokinen und löslichen Zytokinrezeptoren mit der Prognose bei chronischer Herzinsuffizienz (Rauchhaus et al., Lancet 2000; Gwechenberger et al., J Heart Lung Transpl 2005; Koller-Strametz et al., J Heart Lung Transpl 1998).

Der Darm und die Kachexie bei chronischer Herzinsuffizienz

Eine Malabsorption wurde bereits bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz und Kachexie berichtet (Buchanan et al., Intensive Care Med 1977), differenziert wurde speziell eine Fettmalabsorption assoziiert mit dem Schweregrad und Dauer der Herzinsuffizienz (King et al., Age Ageing 1996; von Haehling et al., Cardiovasc. Res 2007).

Dünndarmbiopsien von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zeigten einen erhöhten Kollagenanteil in der Dünndarmmukosa assoziiert mit dem Schweregrad der Erkrankung, wobei den höchsten Kollagenanteil Patienten mit einer kardialen Kachexie aufwiesen (Arutyunov et al., Int J Cardiol 2008). Enteraler Fett- und Proteinverlust dieser Patienten korrelierte mit der Kollagenfläche des Dünndarmes.

Eine gestörte Darmperfusion im Rahmen eines kardialen Vorwärtsversagens sowie chronische Stauung im Gastrointestinalbereich sind wichtige Ursachen einer gestörten Darmwandpermeabilität und enteraler Resorptionsstörung (Sandek et al., JACC 2007). Diese führen vermutlich auch zu einer Translokation der Darmwandbakterien und vermehrter Exposition der Zirkulation gegenüber Endotoxinen, welche zum proinflammatorischen Status der Patienten mit CHI beitragen (Anker et al., Am J Cardiol 1997).

Neuroendokrine Aktivierung und Kachexie

Katecholamine können kausal zu katabolen metabolischen Veränderungen beitragen (Anker 1997a Circulation). In einer Studie an 53 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurden signifikant höhere Plasmakonzentrationen von Adrenalin, Noradrenalin, Renin und Aldosteron bei jenen mit Kachexie beobachtet (Anker et al., Circulation 1997). Dies lässt auf einen Zusammenhang zwischen Sympathikusaktivierung und Kachexieentwicklung rückschließen, da vor allem die katabole Wirkung von Katecholaminen bekannt ist. Katecholamine führen zu einer Erhöhung des Energieverbrauchs, bei Herzgesunden steigern sie den Grundumsatz (Christin et al., Metabolism 1993), und bei Patienten mit Herzinsuffizienz den Ruheenergieumsatz (Lommi et al., Am J Cardiol 1998).

Zytokinaktivierung und Kachexie Tumor Nekrose Faktor–α (TNF-α)

1985 wurde Kachektin extrahiert, ein Hormon, das die Expression der Lipoproteinlipase im Fettgewebe unterdrückt (Beutler et al, J Exp Med. 1985). Bei der chronischen Herzinsuffizienz sind vor allem Interleukin (IL-6) und TNF-α von Bedeutung (Shan et al., Curr Opin Cardiol 1997; Niebauer. et al., JACC 1996; Gwechenberger et al., J Heart Lung Transpl 2005; Koller-Strametz et al., J Heart Lung Transpl 1998). Beides sind Proteine mit niedrigem Molekulargewicht, werden von verschiedenen Zelltypen sezerniert und zeigen eine Vielfalt von immunologischen und inflammatorischen Wirkungen. Eine Erhöhung der Plasmaspiegel von TNF-α bei Patienten mit kardialer Kachexie ist seit längerem beschrieben (Levine et al., NEJM 1990), wobei die Konzentration von TNF-α mit dem Ausmaß des Gewichtsverlustes korreliert (Anker et al., Circulation 1997). Vor allem erhöhte TNF-α Spiegel zwischen 9.8–32.0 pg/ml bei Patienten mit CHI zeigten einen bereits klinisch fortgeschrittenen Grad der CHI assoziiert mit hoher neuroendokriner Aktivierung (Cicoira et al., Cytokine 2001).

In Tierexperimenten entwickelte sich nach Implantation von TNF-α produzierenden Zellen in die Skelettmuskulatur eine Muskelatrophie, bei Implantation in das Gehirn vorwiegend eine Anorexie (Tracey et al., J Clin Invest 1990), außerdem führt TNF-α zu neurohormonaler Aktivierung und Induktion von Apoptose (Cicoira et al., Cytokine 2001), und Beeinflussung der Endothelfunktion (Bolger und Anker, Drugs 2000).

Ursachen von TNF-α Erhöhung:

  1. Das geschädigte Herz als Quelle der TNF-α Erhöhung

Erhöhte Konzentrationen des proinflammatorischen Zytokins TNF-α wurden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz gefunden, und dies korrelierte signifikant mit dem Schweregrad der Herzinsuffizienz (Anker et al., Lancet 1997; Milani et al., Chest 1996). Auch wurde eine erhöhte Expression von TNF-α im Herzgewebe von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nachgewiesen, weshalb das Herz von einigen Autoren als Quelle für systemisch erhöhte TNF-α-Spiegel und somit als Ursache für die inflammatorische Zytokinaktivierung angesehen wird (Torre-Amione et al., Circulation 1996). Es wurde postuliert, dass es bei der Herzinsuffizienz aufgrund der „Gewebsverletzung“ zu einer „Immunaktivierung“ kommt, die zu einer Freisetzung von Zytokinen führt (Matsumori et al., Br Heart J 1994). Dieser Hypothese widersprechen jedoch Beobachtungen anderer Arbeitsgruppen, die zeigen konnten, dass auch beim Fehlen von entzündlichen Infiltraten im Myokard von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz vermehrt TNF-α und NOS (Stickstoff – NO-Synthase) exprimiert werden, was nahe legt, dass das dekompensierte Herz ein potentieller Produzent von Entzündungsmediatoren ist (Habib et al., Lancet 1996; Torre-Amione et al., Circulation 1995). Infolge eines reduzierten Herzminutenvolumens bei Patienten mit CHI kommt es zu einer generalisierten Hypoxie und Stimulation der TNF-α Produktion (Hasper et al., Eur Heart J 1998). Wenngleich insuffizientes Myokard in der Lage ist, TNF-α zu produzieren, so bleibt doch fraglich, inwieweit diese geringen Mengen zu gesteigerten systemisch messbaren Konzentrationen führen können. Dennoch kann man als gesichert ansehen, dass das von Myozyten produzierte TNF-α negativ inotrope Auswirkungen auf das Myokard hat (Torre-Amione et al., Circulation 1995) und darüber hinaus nicht nur das linksventrikuläre Remodelling gefördert wird (Suffredini et al., N Engl J Med 1989), sondern auch eine dilatative Kardiomyopathie induziert werden kann (Hegewich et al., Lancet 1990).

  1. Endotoxin-Hypothese

Einerseits durch die Gewebshypoxie (Hasper et al., Eur Heart J 1998) andererseits durch ein chronisches Darmwandödem kann eine Permeabilitätsstörung der Darmwand auftreten, die zu einem Übertritt von Bakterien und Endotoxin in die Zirkulation und damit zur inflammatorischen Zytokinaktivierung führt (Niebauer et al, Lancet 1999).

Interleukin-6

Interleukin-6 ist ein proinflammatorisches Zytokin, das vor allem bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III–IV) und somit schlechter linksventrikulärer Funktion und schlechter Prognose in erhöhten Konzentrationen auftritt (Torre-Amione et al., Circulation 1996; Munger et al., Am J Cardiol 1996; Aukrust et al., Am J Cardiol 1999; Roig et al., Am J Cardiol 1998). Die Behandlung mit Beta-Blockern zeigte eine unabhängige und inverse Korrelation mit der Plasmakonzentration von IL-6, was auf eine Aktivierung des sympathischen Nervensystems schließen lässt (Tsutamoto et al., JACC 1998). Wodurch die schädlichen Effekte von IL-6 hervorgerufen werden, bleibt bisher unbekannt. Es finden sich jedoch erste Hinweise, dass IL-6 bei der Entwicklung der linksventrikulären Hypertrophie von Bedeutung ist, indem es die Glykoprotein-130-Rezeptoruntereinheit auf den Kardiomyozyten stimuliert (Pennica et al., J Biol Chem. 1995). Interleukin-6 unterdrückt den Appetit und stimuliert unter anderem die Produktion von Akut-Phasen-Proteinen in der Leber, z. B. von C-Reaktivem Protein (CRP). IL-6 drosselt ferner die Albuminproduktion in der Leber zugunsten der Produktion von Akutphasenproteinen und verursacht so den schnellen Albuminabfall, wie man ihn bei Infektionen und Malnutrition häufig beobachtet.

Metabolische und Hormonelle Veränderungen

Cholesterin

In zwei prospektiven Studien (n=489) konnte gezeigt werden, dass Cholesterinspiegel über 5.5 mmol/l unabhängig vom Schweregrad der Herzinsuffizienz einen prognostischen Benefit erbrachten (Rauchhaus et al., JACC 2001). Ob Cholesterin einen protektiven Effekt bei der chronischen Herzinsuffizienz aufweist, oder vielmehr als Hinweis auf einen noch stabilen Metabolismus gewertet werden kann, ist unklar. Aufgrund dieser Ergebnisse stellt sich auch die Frage, ob höhere Cholesterinspiegel auf ein Nicht-vorliegen einer kardialen Kachexie hinweisen können.

Statine reduzieren die Synthese des endogenen Antioxidant Coenzym Q10. In zwei großen randomisierten Studien konnte die Einnahme von Coenzym Q 10 zu einer Reduktion der Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (Morisco et al., Clin. Invest 1993) und Verbesserung der Symptomatik (Hofman-Bang et al., J Cardiac Fail 1995) führen.

In großen multizentrischen Studien bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CORONA: Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure [n=5011; Kjekshus J et al., NEJM 2007] und GISSI-HF: Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insufficienza Cardiaca [Gissi-HF Investigators, Lancet 2008] n=4574) konnte eine Cholesterinsenkung mittels Rosuvastatin während eines Zeitraumes von 33 bis 36 Monaten keinen Benefit bezüglich des primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder Schlaganfall) erbringen. Trotz signifikanter Reduktion von CRP und LDL-Cholesterin konnte kein Überlebensvorteil der CHI Patienten gezeigt werden. In einem weiteren Arm der GISSI-HF Studie (Lancet 2008) erhielten Patienten mit CHI (n=6975), NYHA II-IV Omega-3-Fettsäure in einer Dosis von einem Gramm. Nach einem Beobachtungszeitraum von vier Jahren zeigte sich ein signifikanter Überlebensbenefit zugunsten der Therapiegruppe (p=0.009).

Kortisol

Bei unbehandelten, schwer herzinsuffizienten Patienten konnte ein 2.5-facher Anstieg der Plasmakortisolkonzentration nachgewiesen werden (Anand et al., Am Heart J 1989). Kachektische Patienten weisen eine Verdopplung der Kortisolspiegel im Vergleich zu nicht kachektischen herzinsuffizienten Patienten, sowie eine gleichzeitig signifikante Verminderung der Konzentration des anabolen Steroids Dehydroepiandrosteron (DHEA) auf (Anker et al Circulation 1997). Veränderungen der Steroidhormonhomöostase korrelieren mit dem Grad der Kachexie bei chronischer Herzinsuffizienz (Anker et al., JACC 1997).

 

Wachstumshormon

Das Wachstumshormon wird pulsatil in der Hypophyse freigesetzt und entfaltet seine anabole Wirkung durch Aktivierung von Somatomedinen, wie IGF-1. Eine Wachstumshormon-Resistenz wie sie bei Sepsis und kritisch kranken Patienten beobachtet wird, weist einen schweren Katabolismus und Malnutrition auf. Erhöhte Konzentrationen vom Wachstumshormon sowie normale oder verminderte Konzentrationen von IGF-1 sprechen für eine erworbene Wachstumshormonresistenz (Anker et al., Circulation 1997). Beeinträchtigung der Wachstumshormon-IGF-1 Achse spielt in der Pathogenese der kardialen Kachexie eine Rolle. Patienten mit niedrigem IGF-1 Spiegel weisen eine veränderte Körperzusammensetzung sowie eine ausgeprägte Inflammation und neuroendokrine Aktivierung auf (Niebauer et al., JACC 1998).

 

Adiponektin

Adiponektin wird von Adipozyten freigesetzt und ist bei Gesunden im Plasma messbar. Bei Adipositas und Diabetes Typ II wurden erniedrigte Plasmakonzentrationen beschrieben (Hotta et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000). Andererseits zeigen erhöhte Adiponektinspiegel bei Gesunden ein erhöhtes Risiko ein kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden (Pischon et al., JAMA 2004). Im Rahmen einer prospektiven Kohortenstudie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (n=195; 88 % NYHA II–III) wurden Adiponektinspiegel untersucht. Patienten mit einem erhöhten Adiponektinspiegel hatten einen signifikant niedrigeren BMI (p<0.001), assoziiert mit einer signifikant höheren Mortalitätsrate (p=0.018). In einer kleineren Studie zeigten sich deutlich erhöhte Adiponektinwerte in der Gruppe mit kardialer Kachexie verglichen mit der CHI Gruppe ohne Kachexie (p<0.05; McEntegart et al., Eur Heart J 2007).

Ghrelin

Ghrelin wird vor allem in der Fundusregion des Magens, aber auch in geringeren Konzentrationen im gesamten Intestinaltrakt sezerniert. Es führt zu einer vom Hypothalamus unabhängigen Freisetzung des Wachstumshormons aus der Hypophyse, ist an der Appetitregulation beteiligt und zeigt anti-inflammatorische Eigenschaften (Kojima et al., Nature 1999). Ghrelinrezeptoren wurden auch zusätzlich in Blutgefäßen und im Herzen entdeckt (Gnanapavan et al., J Clin Endocrin Metabol 2002), was darauf hinweisen könnte, dass Ghrelin nicht nur einen Einfluss auf den Energiemetabolismus über die Wachstumshormonachse, sondern auch hämodynamische Einflüsse entfalten kann. Bei Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz und kardialer Kachexie konnte eine signifikante Erhöhung der Ghrelinplasmakonzentration gezeigt werden (p<0.001; Nagaya et al. Circulation 2001), die eine Korrelation mit TNF-α- und Wachstumshormonspiegel aufwiesen.

Wiederholte Gabe von Ghrelin (2 g/kg zweimal täglich) über drei Wochen bei zehn Patienten mit CHI (NYHA III) führte zu einer Verbesserung der linksventrikulären Funktion, Steigerung der körperlichen Belastbarkeit und Zunahme von Muskelkraft und Muskelmasse (Nagaya et al., Circulation 2004). Auch zeigte sich eine Abnahme des Plasmanorepinephrinspiegels und des BNPs. Die Ergebnisse dieser kleinen offenen Studie sind jedoch bisher nicht bestätigt worden.

Leptin

Leptin ist ein Hormon, welches von Adipozyten produziert wird. Es ist in der zentralen Regulation von Appetit und Energiehomöostase beteiligt. Leptin wird auch in einer Reihe peripherer Organen gebildet und ist in vielen Stoffwechselfunktionen wie Lipogenese in den Adipozyten, Wachstumshormonaktivierung und Erhöhung der Insulinsensitivität beteiligt (Houseknecht et al., J Anim Sci 1998; Doehner et al., Int J Cardiol 2001). Leptin zeigt eine inhibitorische Wirkung auf die Nahrungsaufnahme und steigert den Energieumsatz. Zu- bzw. Abnahme von Fettgewebe sind direkt proportional mit der Freisetzung von Leptin assoziiert (Considine et. al., NEJM 1996). In der Pathophysiologie der Leptinwirkung spielen weitere Hormone, wie Insulin, Glucocorticoide, Katecholamine und Melanocortin eine Rolle. Niedrige Leptinkonzentrationen wurden bei Patienten mit kardialer Kachexie gemessen (Filippatos et al., Eur Heart J 2000; Doehner et al., Eur J Endocrinol 2001), was vermutlich auf die geringere Körperfettmasse zurückzuführen ist. Werden die Untersuchungen korrigiert um den Körperfettanteil, zeigen sich keine Unterschiede in der Leptinkonzentration zwischen kachektischen und nicht kachektischen Patienten mit CHI (Doehner et al., Int J Cardiol 2002).

 

Insulin

 

Diabetes Mellitus ist eine häufige Komorbidität der chronischen Herzinsuffizienz. Eine Inzidenz von 27 Prozent wurde in EurHeart Failure Survey berichtet (Swan Eur Heart J 1994). Genauere Untersuchungen zeigen, dass bis zu 95 Prozent der Patienten mit CHI eine Insulinresistenz oder manifesten Diabetes aufweisen (Clodi et al., Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009).

Diabetes mellitus wurde als ein Risikofaktor für die Entwicklung von CHI diskutiert (Irbarren et al., Circulation 2001). Andererseits führt die chronische Herzinsuffizienz zu einer erhöhten Insulinresistenz (Swan et al., JACC 1997). Die wechselseitige Beziehung zwischen chronischer Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus lässt auf einen gemeinsamen Nenner schließen. Im Vergleich zu Gesunden zeigte sich eine inverse Korrelation zwischen erniedrigter Insulinsensitivität, nach Korrektur des Körperfettanteiles, und einem erhöhten Leptinspiegel bei Patienten mit einer CHI (Doehner et al, Int J Cardiol 2002).

Therapeutische Ansätze

Aus den geschilderten Hypothesen leiten sich potentielle Angriffspunkte für neue therapeutische Strategien ab, die sich gegen Darmbakterien, Endotoxine, oder die Interaktion von Endotoxin und Zellen des Immunsystems richten.

1. Ernährungstherapie

In der kardialen Kachexie spielen die Inappetenz und die reduzierte Nahrungsaufnahme eine wichtige Rolle. Die Ursachen sind vielfältig und könnten Veränderungen des Geschmacks- und Geruchssinns, diätetische Einschränkungen von Salz- und Kalorienzufuhr, soziale Isolation, und Störungen der Darmperfusion mit Veränderungen der Darmbarriere sein (Sandek et al., JACC 2007). Bis heute gibt es jedoch keine kontrollierte Studie über günstige Ernährungsstrategien bei kardialer Kachexie, sondern lediglich kleinere Interventionsstudien bei Herzinsuffizienzpatienten im postoperativen Setting, wo die Ergebnisse noch keine klinische Implikation ermöglichen (Paccagnella et al., J Parenter Enteral Nutr 1994).

Neben Eiweißmangel wurden auch Defizite von Mineralstoffen und Vitaminen berichtet. So wurden nicht nur Defizite von Selen, Thiamin, Kupfer und Zink (Witte et al., JACC 2001; deLogeril et al., Eur J Heart Failure 2001) gezeigt, sondern eine Verbesserung der linksventrikulären Funktion unter Thiamingabe (Shimon et al., Am J Med 1995). Im Rahmen einer Placebo-kontrollierten Studie erhielten 30 chronische Herzinsuffizienzpatienten eine Nahrungsergänzung bestehend aus Thiamin 200 mg, Vitamin C 500 mg und E 400mg, Magnesium 150 mg, Selen (50 µg), Zink 15 mg, Co-Enzym Q10 150 mg und weiteren Substanzen. Nach einem Behandlungszeitraum von neun Monaten konnte eine Steigerung der LVF bei der Verumgruppe um 5.3 ± 1.4 Prozent beobachtet werden. Die Einnahme von 8 g Omega-3 Fettsäure über einen Zeitraum von 18 Wochen bei Patienten mit schwerer CHI (n=14, NYHA III–IV) führte zu einer Reduktion der TNF-α Spiegel und Zunahme des Körperfettanteils (Mehra MR. et al., J Heart Lung Transplant 2006).

Appetitstimulantien oder Steroidhormone als Anabolika könnten vielleicht in Zukunft im Rahmen der Ernährungstherapie unterstützend eingesetzt werden. Ausreichende klinische Testungen zur Sicherheit und Wirksamkeit des Einsatzes fehlen noch.

2. Bewegungstherapie

Durch regelmäßige körperliche Belastung können Muskelatrophie und ein beeinträchtigter peripherer Blutfluss positiv beeinflusst werden (Nuhr et al., Eur Heart J. 2004). Ob ein systematisches Rehabilitationsprogramm bei CHI Patienten mit oder ohne Kachexie zu einer Steigerung des Gewichtes und des Appetits führt, ist bis heute nicht untersucht worden.

3. Medikamentösen Therapie

Die Basis der Herzinsuffizienztherapie besteht in ACE-Hemmern und Betablockern. Die neurohormonale Aktivierung ist sicherlich die wichtigste Ursache in der Entwicklung der kardialen Kachexie.

 

a. Neuroendokrine Antagonistentherapie

Es gibt derzeit Hinweise, dass Enalapril den Gewichtsverlust bei Herzinsuffizienzpatienten verhindert (Anker et al., Lancet 2003). Das Risiko des Auftretens von mehr als sechs Prozent Gewichtsverlust wurde dabei um 19 Prozent reduziert. Eine intensivierte Herzinsuffizienztherapie konnte eine Abnahme der Konzentrationen von TNF-α nach Verbesserung der linksventrikulären Pumpfunktion zeigen (Liu et al., Int J Cardiol 1999). Carvedilol (COPERNICUS) und Bisoprolol (CIBIS II) führen im Vergleich zur Placebogruppe im Durchschnitt zu einer leichten Gewichtszunahme von etwa einem Kilogramm in einem Zeitraum von ein bis zwei Jahren. Eine Aussage, um welche Art der Gewichtszunahme es sich handelt, ist bislang nicht möglich. Die Hypothese geht jedoch auch dahin, dass dies überwiegend das Fettgewebe betrifft (Lainscak et al., Int J Cardiol. 2006). Diese Studie weist darauf hin, dass neurohormonale Faktoren an der Entwicklung der Kachexie beteiligt sind.

b. Unspezifische Antizytokintherapie

Pentoxyphyllin und Thalidomid hemmen die Produktion von TNF-α. In einer kleinen Kohorte von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz führte Pentoxyphyllin in einer Dosis von 400 mg dreimal täglich zur Verbesserung von Symptomen und systolischer linksventrikulärer Funktion, assoziiert mit einem Abfall von N-terminalem pro BNP (Sliwa et al., Circulation 2004). Über die Behandlung mit Thalidomid gibt es kontroverse Ergebnisse. Während in einer größeren Studie mit Thalidomid 200 mg/Tag (n=56) über einen Zeitraum von zwölf Wochen bei Patienten mit CHI und einer LVEF von 40 Prozent oder weniger eine Verbesserung der LVF gezeigt werden konnte (p=0.006; Gullestad L. et al., Circulation 2005), war in einer anderen Studie weder ein Abfall des TNF-α Spiegels noch eine Verbesserung der LVF nach einem sechsmonatigen Behandlungszeitraum zu erzielen (Orea-Tejeda et al., Cardiology 2006).

 

c. Anti TNF-Therapie

In einer wichtigen Pilotstudie mit dem löslichen p75-TNF Rezeptor Fusionsprotein Etanercept, welches einer kleinen Gruppe von CHI Patienten im NYHA III mit erhöhten TNF-α Spiegeln verabreicht wurde, zeigte sich eine Verbesserung der Lebensqualität, des 6-Minuten Gehtests und der LV-Auswurfsfraktion bei gleichzeitiger Abnahme der TNF-α Konzentration (Teswal et al., Circulation 1999). Große klinische Studien mit den TNF-α Antagonisten Etanercept und Infliximab bei Herzinsuffizienz zeigten jedoch neutrale oder sogar negative Wirkungen im Vergleich zu Placebo (Mann et al., Circulation 2004; Chung et al., Circulation 2003). Da die TNF-α Spiegel nicht bekannt waren, ist die Wirksamkeit bei Patienten mit hohen TNF-α Spiegeln nicht erforscht. Es bestätigt jedoch die Annahme, dass die alleinige Zytokinaktivierung nicht an der Progression der CHI beteiligt ist.

 

d. Rekombinantes humanes

Wachstumshormon

Es ist nachvollziehbar, ein anabol wirksames Hormon in der Therapie der kardialen Kachexie einzusetzen. Die Ergebnisse klinischer Studien sind kontrovers. Kritisch betrachtet, können die unterschiedlichen Ergebnisse darauf zurückgeführt werden, dass die Populationen von Herzinsuffizienzpatienten in den einzelnen Studien ein unterschiedliches Ausmaß an Wachstumshormonresistenz aufwiesen. Ein erfolgreicher Anstieg der IGF-1 Konzentration auf eine Testdosis rekombinantes Wachstumshormon (rWH) kann auf einen höheren Benefit einer Substitutionstherapie hinweisen (Anker et al., JACC 2001). Nach Gabe einer üblichen Dosis von rekombinantem humanem Wachstumshormon mit 2IU/d zeigte sich nach dreimonatiger Therapie kein signifikanter klinischer Effekt gegenüber Placebo (Isgaard et al., Eur Heart J 1998), außer einer Zunahme der linksventrikulären Masse dargestellt im MRT (Osterziel et al., Lancet 1998). In einer weiteren Studie bewirkte die gleiche Dosis über den gleichen Zeitraum eine Verbesserung von hämodynamischen Parametern, klinischem Status und körperlicher Belastbarkeit (Genth-Zotz et al., Circulation 1999), die Ergebnisse wurden in einer weiteren Studie über sechs Monate bestätigt (Spallarossa et al., Am J Cardiol 1999). Bei einzelnen kachektischen Patienten konnte jedoch mit hohen Dosierungen 70–98 IU/Woche über einen kurzen Zeitraum (1 Woche – 3 Monate) eine deutliche Zunahme von Muskelmasse und Kraft mit gleichzeitiger Verbesserung der Belastungskapazität ohne relevante Nebenwirkungen gezeigt werden (Cuneo et al 1989; O’Driscoll et al. 1997; Anker et al 2001).

Zusammenfassung

Die kardiale Kachexie ist ein multifaktorielles Syndrom, assoziiert mit einer deutlich erhöhten Mortalität, welches im fortgeschrittenen Stadium der Herzinsuffizienz das Bild einer konsumierenden Erkrankung entwickelt. Vordergründig entwickelt sich eine muskuläre Atrophie gefolgt von Abbau von Körperfett- und Knochengewebe. Hierbei sind das gestörte Gleichgewicht der katabolen und anabolen Stoffwechselvorgänge mit einem proinflammatorischen Status und Malnutrition assoziiert. Die rechtzeitige Diagnose dieses progressiven Zustandes anhand von Labor- oder klinischen Parametern sollte Fokus zukünftiger Studien sein. Interventionelle Studien zur Prophylaxe oder Therapie der kardialen Kachexie fehlen derzeit.

 

Literatur bei den Autoren

 

Korrespondenz: Univ.-Doz. Dr. Martin Hülsmann Universitätsklinik für Innere Medizin II Abteilung für Kardiologie/Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–20,1090 Wien E-Mail:

1 Dr. Ghazaleh Gouya Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie Medizinische Universität Wien

2 Univ.-Doz. Dr. Martin Hülsmann Universitätsklinik für Innere Medizin II Klinische Abteilung für Kardiologie Medizinische Universität Wien

Tabelle 1 Kachexie bei Erwachsenen Patienten: Diagnostische Kriterien (Evans et al. 2008)
Chronische Erkrankung UND Gewichtsverlust von ≥ 5% innerhalb von 12 Monaten oder weniger (oder BMI <20) PLUS ≥ 3 von 5 Kriterien:
  • Verminderte Muskelkraft
  • Müdigkeit
  • Anorexie
  • Niedriger Fat-Free Mass Index
  • Abnorme Laborparameter: 1. Inflammation 2. Anämie 3. Hypoalbuminämie
150
Tabelle 2 Klinische Studien in der Therapie der schweren Herzinsuffizienz und/oder Kachexie
AutorSubstanznDauerKachexie-GruppeEndpunktp
Shimon 1995 Thiamine 30 7 Wochen nein LVF <0.05
Sliwa 1998 Pentoxifylline 28 24 Wochen nein LVF 0.04
Tomoda 1999 Oxymetholone 12 12 Wochen nein LVEDD/LVESD <0.001
Deswal 1999 Etanercept 18 2 Wochen nein 6-min Gehtest/EF/Lebensqualität  
Witte 2001 Micronutrient* 30 36 Wochen nein LVF <0.05
Pugh 2003 Testosterone   nein LVF 0.035 Chung 2003
Infliximab28 Wochen nein Tod/Rehospitalisierung n.s. Mann 2004 Etanercept
2048 24 Wochen nein Tod/Rehospitalisierung n.s. Bahrmann 2004 Pentoxifylline
47 24 Wochen nein LVF n.s. Sliwa 2004 Pentoxifylline
38 24 Wochen nein LVF <0.05 Nagaya 2004 Ghrelin
10 3 Wochen ja LVF <0.05 Rozentryt 2005 Enteral support
29 18 Wochen ja Gewichtszunahme/6-min Gehtest/Fettzunahme <0.05 Gullestad 2005 Thalidomid
56 12 Wochen nein LVF 0.006 Orea-Tejeda 2007 Thalidomid
80 24 Wochen nein LVF n.s. GISSI-HF 2008 Omega-3 FS
6975 4 Jahre nein CV Tod/Rehospitalisierung 0.009 n= Fallzahl; n.s.= nicht signifikant;LVF=Linksventrikelfunktion; LVEDD=Linksventrikulärer enddiastolischer/endsystolischer Durchmesser; FS=Fettsäure *Nahrungsergänzung bestehend aus Thiamin 200 mg, Vitamin C 500 mg und E 400 mg, Magnesium 150 mg, Selen (50 µg), Zink 15 mg, Co-Enzym Q10 150 mg und weiteren Substanzen

G. Gouya1, M. Hülsmann2 , Wiener Klinisches Magazin 3/2009

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