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© Tobias Pflederer, Michael Schmid, Medizinische Klinik 2, Kardiologie und Angiologie, Universitätsklinikum Erlangen
Bei unerklärbarer linksventrikulärer Hypertrophie im Echo kommt ein M. Fabry als mögliche Ursache in Betracht.
 
Kardiologie 11. Oktober 2013

M. Fabry – Herausforderung für die Kardiologie

Der Morbus Fabry ist eine multisystemische, progrediente Erkrankung, deren Art, Schweregrad und Zeit des Eintritts der Symptome stark variieren. Kardiale Symptome treten bereits im Frühstadium auf und tragen wesentlich zu Morbidität und Mortalität bei.

Beim Morbus Fabry handelt es sich um eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung (LSD), die durch exzessive Lipidspeicherung innerhalb von Zell-Lysosomen charakterisiert ist. M. Fabry wird durch eine oder mehrere Mutationen des GLA-Gens verursacht, das sich auf dem X-Chromosom befindet und das lysosomale Enzym α-Galaktosidase A kodiert. Dieses Enzym ist für den Abbau einer Fettsubstanz, das sogenannte Globotriaosylceramid (Gb3), verantwortlich. Patienten mit Morbus Fabry leiden unter einem Mangel an α-Galaktosidase A. Das defekte Enzym führt zu einer Ansammlung von Gb3 in den Körperzellen. Die Ansammlung von Gb3 kann bereits vor der Geburt beginnen und hat eine tiefgreifende Wirkung auf die Zellfunktion. Die fortschreitende Gb3-Akkumulation führt zu einer Reihe von Symptomen, die viele Organe betreffen, einschließlich Herz, Nieren und Gehirn.

Multisystemerkrankung mit lebensbedrohlichen Folgen

Erste Anzeichen und Symptome für Morbus Fabry treten bereits im frühen Alter, im Durchschnitt ab dem zweiten Lebensjahr, auf und schreiten im Laufe des Lebens fort. Frühe Symptome sind intensive Schmerzen und Wärmeintoleranz, Müdigkeit und Lethargie. Darüber hinaus leiden mehr als 80% der Fabrypatienten unter einer Nierensuffizienz. Bereits im Kindesalter treten erste Veränderungen der Herzfunktion auf, die sich beim Erwachsenen zu schwereren funktionalen und strukturellen Veränderungen entwickeln. Im Gehirn ist ein Übermaß an Gb3 mit einer Störung der Durchblutung, die bis zum Schlaganfall führen kann, assoziiert. Weitere typische Manifestationen des M. Fabry sind Trübungen der Hornhaut (Cornea verticillata), Tinnitus und Hörverlust sowie Angiokeratome an Oberschenkel, Unterbauch und im Genitalbereich.

Die Lebenserwartung von Morbus Fabry-Patienten ist im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung bei Männern um 20 Jahre und bei Frauen um 15 Jahre verkürzt, wobei Nierenversagen, Kardiomyopathien und zerebrovaskuläre Ereignisse die häufigsten Todesursachen sind.

Trotz der Tatsache, dass die Anzeichen und Symptome für Morbus Fabry bereits im Kindesalter beginnen können, wird die Erkrankung im Mittel erst im Alter von rund 28 Jahren diagnostiziert. Die Diagnose basiert bei Männern auf dem Nachweis einer geringen Enzymaktivität von α-Galaktosidase A. Bei Frauen muss zur Bestätigung der Diagnose eine DNA-Analyse durchgeführt werden, da selbst symptomatische Frauen mit M. Fabry eine normale Enzymaktivität im Plasma oder in den Leukozyten aufweisen können.

Red Flags in der Echokardiografie

„Die kardiologischen Symptome des M. Fabry sind auf die unangemessene Sphingolipidspeicherung in allen Zellen des Herzens - den Kardiomyozyten, dem Gefäßendothel, dem Reizleitungssystem oder dem Herzklappengewebe - zurück zu führen“, erklärt Prof. Perry Mark Elliott, The Heart Hospital, University College of London (GB). Die Folgen davon sind Störungen des myokardialen Metabolismus, autonome Dysfunktion, Fibrosierungen, Hypertrophierung und Myozytenverlust, die wiederum in einem komplexen Syndrom bestehend aus Herzinsuffizienz, Schlaganfall und plötzlichem Herztod resultieren können. In einer prospektiven Studie konnte gezeigt werden, dass 4,9% der Männer und 2,4% der Frauen mit einem kryptogenen Schlaganfall in jüngeren Jahren eine Fabry-typische Mutation aufwiesen [1]. Eine Untersuchung an 1.386 Patienten mit unerklärbarer Linksventrikelhypertrophie (LVH) wiesen 7 (0,5%) eine pathologische α-Galaktosidase A-Mutation und 283 (20,4%) einen Polymorphismus auf [2].

Red Flags in der Echokardiografie, die an einen M. Fabry denken lassen sollten, sind:

konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie

Verdickungen des rechten Ventrikels

Verdickungen des Papillarmuskels

Verdickungen der Herzklappen

Vernarbungen der Ventrikel-Hinterwand

Das EKG in Diagnose und Staging

„Sieht man genau hin, so lassen sich bereits sehr früh im Krankheitsverlauf EKG-Veränderungen entdecken“, berichtet Prof. Mehdi Namdar, Hôpitaux Universitaires de Genève (CH). Bereits im Alter zwischen 25 und 30 Jahren sind bei Männern Palpitationen, Arrhythmien oder Synkopen zu diagnostizieren, bei Frauen treten diese Symptome in der Regel erst ab dem 40. Lebensjahr auf [3]. 30 bis 40% dieser Patienten haben bereits auch eine linksventrikuläre Hypertrophie. „Wir wissen, dass bei einigen dieser Patienten Vorhofflimmern vorliegt, das letztlich in plötzlichem Herztod resultieren kann“, erklärt Namdar. Die Bedeutung der Kardiomyopathien in Zusammenhang mit M. Fabry zeigt der Fabry Outcome Survey, wonach bei bis zu 57% der Todesfälle kardiale Ursachen vorliegen [4].

Patienten mit M. Fabry weisen verschiedene EKG-Zeichen auf, darunter kurze PQ-Intervalle, erhöhter Sokolow-Lyon-Index oder negative T-Wellen.

Für die Erstellung einer Prognose ist es von Bedeutung, ob bei diesen Patienten die Repolarisation abnormal ist und möglicherweise ein arrhythmogenes Substrat vorliegt. Ist die Repolarisation jedoch normal, so ist laut Namdar auch eine Fibrose unwahrscheinlich. „Verantwortlich für all diese EKG-Veränderungen ist die Akkumulation von Gb3. Durch die Behandlung können sich diese jedoch zurückbilden“, so Namdar.

Therapeutisches Management des Morbus Fabry

Die Behandlung des M. Fabry besteht aus einer Enzymersatztherapie (ERT). Derzeit sind zwei Präparate, Agalsidase alpha und Agalsidase beta (Fabrazyme®), verfügbar. Beide Wirkstoffe weisen eine identische Aminosäuresequenzen auf, werden aber in unterschiedlichen Konzentrationen von 0,2 mg/kg bzw. 1mg/kg Körpergewicht eingesetzt. „Es handelt sich dabei nicht um eine Heilung, sondern um eine krankheitsmodifizierende Therapie, die alle zwei Wochen intravenös verabreicht wird“, erklärt Prof. Aleš Linhart, Karls-Universität, Prag.

Dass die ERT wirksam ist konnte in klinischen Studien gezeigt werden. So war in einer Studie das Risiko ein renales, kardiales oder zerebrovaskuläres Ereignis zu erleiden oder an einem solchen zu versterben unter Therapie mit Agalsidase beta im Vergleich zu Placebo um 61% reduziert (p=0,034) [5]. Die Auswertung der Patientendaten hat aber auch gezeigt, dass nur jene Patienten mit erhaltener Nierenfunktion (eGFR >55 ml/min) von der ERT profitieren. „In Bezug auf die Niere lässt sich daraus ableiten, dass frühzeitige Behandlung, noch bevor irreversible Schäden entstanden sind, wichtig ist“, kommentiert Linhart dieses Resultat.

Mehrere Untersuchungen haben auch in Bezug auf die kardiale Symptomatik ergeben, dass nur rechtzeitig einsetzende ERT wirksam ist. Solange die Linksventrikelhypertrophie zu Therapiebeginn mild ausgeprägt ist (11,5 - 13,5 mm), ist auch eine signifikante Reduktion der LVH zu erwarten [6,7].„Ist diese jedoch stark ausgeprägt, ist es zu spät“, so Linhart.

Supportive kardiologische Maßnahmen

Die ERT ist nicht die einzige Maßnahme im Management des M. Fabry. Zur Behandlung der kardialen Symptome steht das gesamte kardiologische Armamentarium von ACE-Hemmern über Betablocker, Antiarrhythmika oder Antikoagulanzien bis hin zu Revaskularisierung, Herzklappenersatz oder Schrittmacher-Implantation zur Verfügung. So verringern beispielsweise ACE-Hemmer oder Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten laut Linhart die kardiale Nachlast und schützen darüber hinaus die Niere.

Eine Reihe unterschiedlicher Arrhythmien ist mit M. Fabry assoziiert. Diese weisen im Vergleich zu anderen kardiologischen Erkrankungen jedoch Eigenheiten auf. „Wir müssen daher zur Kenntnis nehmen, dass wir die Guidelines zur Behandlung anderer Kardiomyopathien in diesen Fällen nicht unkritisch anwenden können“, sagt Linhart. So etwa ist Amiodaron, eine mögliche Option zur Therapie ventrikulärer Arrhythmien, bei M. Fabry kontraindiziert, da es zu einer lysosomalen Phospholipidose führen kann [8]. Wie bei anderen Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie sollte auch bei Patienten mit M. Fabry eine Risikoabschätzung in Bezug auf Plötzlichen Herztod erfolgen, wobei allerdings unterschiedliche Kriterien zum Einsatz kommen. Eines der wichtigsten ist der Grad der Fibrosierung, der mittels MRI zu erheben ist. „Wir sollten uns dessen bewusst sein, dass es bei M. Fabry enorm wichtig ist, zugleich mit der Enzymersatztherapie geeignete supportive, kardiologische Maßnahmen zu ergreifen“, schließt Linhart.

Bezüglich der Häufigkeit von M. Fabry reichen die Schätzungen von 0,015 bis zu 80 Betroffenen je 100.000 Geburten, wobei die hohen Prävalenzzahlen aus Gen-Screenings stammen und das Vorliegen dieser Mutationen nicht zwangsläufig den Ausbruch der Krankheit bedeutet.

Referenzen:

1. Rolfs A. et al.: Lancet. 2005;366(9499):1794-6

2. Elliott P et al.: Heart. 2011;97(23):1957-60

3. Linhart A. et al.: Eur Heart J. 2007;28(10):1228-35

4. Mehta A. et al.: J Med Genet. 2009;46(8):548-52

5. Banikazemi M. et al.: Ann Intern Med. 2007;146(2):77-86

6. Weidemann F. et al.: Circulation 2009;119:524-29

7. Strotmann J. et al.: Clin ther 2007;29:S13-4

8. Ágoston M.: Toxicology 2003;190:231-41

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