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© Foto Furgler, Graz S. Fuchs

Abb. 1: MRT-Kriterien für die Diagnose einer Multiplen Sklerose (nach 9, 10). a) ≥ 9 T2 Läsionen oder 1 ≥ Gadlinium aufnehmende Läsion, b) ≥ 1 infratentorielle Läsion, c) ≥ 1 juxtakortikale Läsion, d) ≥ 3 periventrikuläre Läsionen

 

 

MS früh behandeln – aber wann?

Nicht allen Betroffenen kann ein sofortiger Therapiebeginn empfohlen werden.

Zusammenfassung: Wir verfügen heute über eine Reihe von immunmodulatorischen Medikamenten, die wirksam zur Frühtherapie der Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt werden können. Darunter verstehen wir einen Behandlungsbeginn nach dem ersten Auftreten klinischer Symptome der Erkrankung. Trotzdem kann nicht allen Patientinnen und Patienten ein sofortiger Therapiebeginn empfohlen werden, da die immunmodulatorische Langzeitbehandlung auch mit möglichen Nebenwirkungen und gewissen Belastungen verbunden ist und manche Betroffene spontan eine geringe Krankheitsaktivität haben. Alle zugelassenen Präparate müssen nämlich regelmäßig und langfristig subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Die Entscheidung für eine Therapie nach erster Manifestation erfordert eine genaue Diagnosestellung und ein Abwägen der Vorteile und Risiken bezüglich weiterer Krankheitsaktivität. Ein intensives Einbeziehen der Betroffenen und ihrer Situation in diese Entscheidungsfindung ist unerlässlich, um Erfolg und Compliance mit jeder Form der Langzeittherapie zu erzielen.

Summary: Today several immunomodulatory drugs with proven efficacy are available for an early treatment of multiple sclerosis (MS). This means institution of treatment following the first clinical symptom(s) of the disease. Nevertheless this is not a generally recommended option, as long term immunomodulatory treatment can be associated with side effects and other burdens, and disease activity may be spontaneously low in some patients. Currently, all approved medications need to be administered regularly s. c. or i. m. over many years. A decision for an early treatment requires an exact diagnosis and a weighing of benefits and risks regarding further disease activity. Furthermore, the patient’s individual situation and demands need to be incorporated into the decision making process to guarantee the success of and compliance with any long term treatment strategy.

„Frühtherapie“ der Multiplen Sklerose (MS) ist ein vertrautes Anliegen und der Begriff wird breit verwendet. Wohl kaum jemand in- und außerhalb der Gemeinschaft der MS behandelnden Ärztinnen und Ärzte wird sich grundsätzlich gegen die Sinnhaftigkeit einer Frühtherapie stellen, ist es doch üblich, dass wir immer eine möglichst frühe Behandlung von Krankheiten anstreben um deren Folgen gering zu halten. Dieses Prinzip gilt natürlich auch in der MS. Allerdings gibt es aufgrund des oft sehr unterschiedlichen und chronischen Verlaufes dieser Erkrankung doch einige Fragen, die in diesem Zusammenhang überlegt werden müssen, nämlich:

  1. Was ist „früh“ in der MS?
  2. Wann setzt „frühe Therapie“ der MS ein?
  3. Was kann und was bedeutet „frühe Therapie“ für die Betroffenen?
  4. Welche Faktoren beeinflussen die Entscheidung für eine „frühe Therapie“?

Was ist „früh“ in der MS?

Diese Frage klingt einfach, ist es aber nicht. Wir müssen uns nämlich darüber im Klaren sein, dass die Erkrankung in den meisten Fällen schon lange vor Auftreten des ersten Symptoms begonnen hat. Patienten mit klinischer Erstmanifestation der Erkrankung weisen bei MRT-Untersuchungen des Gehirns meist schon eine größere Anzahl von älteren Läsionen auf, die – klinisch stumm oder mit nicht beachteten, gering ausgeprägten Symptomen assoziiert – darauf hinweisen, dass die Erkrankung schon seit längerer Zeit vorhanden und zumindest subklinisch aktiv war. Selbst in den seltenen Fällen, die bei Auftreten des ersten Symptoms nur eine der Klinik zuordenbare Läsion aufweisen, ist ein Zurückliegen der auslösenden Ursache(n) für das Auftreten der MS für eine bereits längere Zeitspanne anzunehmen. Wir müssen uns also der Tatsache bewusst sein, dass „früh“ in der MS jedenfalls eine unterschiedliche und unbekannte Zeitdauer der Erkrankung bedeutet und damit ein relativer Begriff ist.

Wann setzt „frühe Therapie“ ein?

Auch die Beantwortung dieser Frage ist nicht selbstverständlich und bedarf der Definition: Der Begriff „Frühtherapie“ ist inhaltlich nämlich teils unterschiedlich besetzt, indem er sowohl für „Therapie nach erster Manifestation der Erkrankung“ als auch für einen Therapiebeginn „früh“ im Verlauf der MS verwendet wird. Um keine Begriffsverwirrung aufkommen zu lassen, ist daher die strikte Beschränkung auf die Definition „Frühtherapie = Therapie nach Erstmanifestation“ (die erste Manifestation wird häufig auch als „klinisch isoliertes Syndrom“ bezeichnet) zu empfehlen.

Was kann und was bedeutet „frühe Therapie“ für die Betroffenen?

Die Überlegung eine Behandlung zu beginnen setzt voraus, dass überhaupt eine nachgewiesenermaßen effiziente Therapie existiert. Weiters sind der Grad der Wirkung sowie mit der Behandlung verbundene Nebenwirkungen und Belastungen zu klären. Dies ist insbesondere bei geplanter langzeitiger Verabreichung wichtig.

Der generelle Wirksamkeitsnachweis einer immunmodulatorischen Frühtherapie wurde in groß angelegten und sorgfältig aufgebauten Studien erbracht und liegt mittlerweile für alle drei für die Behandlung der MS zugelassenen Interferon-beta (INFß)-Präparate sowie für Glatirameracetat (GA) vor (Tabelle 1). Es konnte gezeigt werden, dass diese Medikamente in der Lage sind das Auftreten eines weiteren Krankheitsschubes und damit die Entwicklung einer klinisch sicheren MS hinauszuzögern.

Unterschiede in den absoluten Konversionsraten (Tabelle 2) zwischen den Interferon-Präparaten sind vorwiegend auf unterschiedliche Dosierung (ETOMS) sowie unterschiedliches Studiendesign und Patientenselektion zurückzuführen. Aufgrund dieser Studien wurden INFß-1a i. m. (Avonex®) (1) und INFß-1b (Betaferon®) (2) für die Behandlung nach MS-Erstmanifestation zugelassen. Eine Zulassung des Medikamentes Rebif® (INFß-1a s. c.) (3) in dieser Indikation erfolgte nicht, da es in einer anderen als der vertriebenen Dosierung untersucht wurde. Sein Einsatz bei MRT unterstützter Diagnose der MS (also ebenfalls nach einem ersten klinischen Symptom aber mit dem zusätzlichen MRT-Nachweis weiterer Krankheitsaktivität) ist aber möglich.

Obwohl in diesen Studien auch ein guter Teil der mit Placebo behandelten Patienten schubfrei blieb, konnte in Langzeitbeobachtungsstudien CHAMPIONS (4), BENEFIT (2) doch nachgewiesen werden, dass die Vorteile der Frühtherapie auch langfristig erhalten bleiben. Für INFß-1b ist auf diese Weise auch der Nachweis einer Reduktion der Behinderungsprogression gelungen, das heißt früh therapierte Patienten zeigten nach drei Jahren insgesamt einen geringeren Behinderungsgrad als bei Einsatz der Behandlung erst nach dem zweiten Schub oder nach zwei Jahren (5). Nebenwirkungen der Interferonpräparate sind bei fast allen behandelten Personen zu erwarten. Lokal an der Stichstelle kommt es zu Hautreaktionen, die bei s. c. injizierten Präparaten eher ausgeprägter sind. Im Allgemeinen liegt nur lokale Rötung und Schwellung verbunden mit Schmerzen an der Stichstelle vor, in seltenen Fällen wurden Hautnekrosen beschrieben. Systemisch kommt es vorwiegend in der Anfangsphase zu Grippesymptomen mit Gliederschmerzen, Kopfschmerzen, Schüttelfrost und Fieber. Die Beschwerden treten einige Stunden nach der Injektion auf, dauern für einige Stunden an und können mit unspezifischen, analgetisch und antiphlogistisch wirksamen Medikamenten, gut behandelt werden.

Aufgrund der positiven Ergebnisse der PRECISE Studie (6) ist mittlerweile auch für Glatirameracetat (GA) (Copaxone®) die Zulassung zur Behandlung der Erstmanifestation einer möglichen MS erfolgt. Auch GA verursacht an der Stichstelle Hautreaktionen mit Rötung, Schwellung und Schmerzen. Systemisch ist die Verträglichkeit insgesamt gut, allerdings treten bei etwa zwölf Prozent der Behandelten – ohne zeitlichen Bezug zu bestimmten Phasen der Therapie und zeitlich „zufällig“ verteilt – so genannte „Flush“-Symptome auf. Diese dauern etwa zehn bis 15 Minuten an und klingen spontan wieder ab.

Wirksamkeitsunterschiede zwischen den für die Frühtherapie zugelassenen Präparaten können aus den diesbezüglichen Studien nicht abgeleitet werden. Sie sind allenfalls aus den direkten Vergleichsstudien bei MS zu vermuten und im Kontext mit anderen Faktoren wie Verabreichungsmodus, Verträglichkeit, Häufigkeit der Entwicklung neutralisierender Antikörper etc. zu beurteilen (7).

Wie wird die Entscheidung „frühe Therapie“ getroffen?

Selbst bei Akzeptieren der Tatsache, dass Therapieentscheidungen jedenfalls evidenzbasiertes Wissen zugrunde zu liegen hat, ist natürlich zu bedenken, dass die Entscheidung über ein therapeutisches Vorgehen immer eine objektive und eine subjektive Komponente enthält. Objektiv ist das Wissen aus Studien und die Datenlage der Entscheidung zugrunde zu legen und dieses Wissen mit der betroffenen Person zu besprechen. Subjektiv beeinflusst wird die Entscheidung ohne Zweifel aber auch auf ärztlicher Seite durch verschiedene – teils vermutlich sogar unbewusste – Faktoren wie Erfahrungsinhalte sowie emotionale Reaktionen und Einstellungen. Das Einbeziehen der subjektiven Einstellung und Entscheidung des Patienten ist mittlerweile nicht nur formal und rechtlich, sondern auch mit Blick auf die Compliance in der Behandlung und in Bezug auf die Verarbeitung der Erkrankung eine nicht nur akzeptierte sondern absolut geforderte Notwendigkeit (8).

Diagnosesicherheit und Prognose

Weitere objektive Entscheidungskriterien für eine „Frühtherapie“ sind neben der Datenlage zu den verfügbaren Medikamenten vor allem die Diagnosesicherheit und die Verlaufsprognose.

Die Diagnose einer MS beruht – nach differenzialdiagnostischer Abklärung – auf dem Nachweis der örtlichen und zeitlichen Dissemination. Dieser Nachweis kann, den Diagnosekriterien nach McDonald entsprechend, klinisch durch das Auftreten eines weiteren Schubes oder durch den Nachweis neuer Läsionen in MRT-Untersuchungen erbracht werden (9, 10). Bei erstmaligem Auftreten klinischer Symptome ist die definitive Diagnose einer MS also nicht gegeben und es kann nur von einer „möglichen MS“ gesprochen werden. Dies bedeutet, dass andere Erkrankungen besonders sorgfältig ausgeschlossen werden müssen und sowohl die klinische Symptomatik als auch der MRT-Befund tatsächlich das Vorliegen einer MS nahelegen müssen. In dieser Hinsicht kommt dem Läsionsmuster bei MRT-Untersuchungen des Gehirns (Abb. 1) eine große Bedeutung zu. Auch die Untersuchung des Liquor cerebrospinalis kann differentialdiagnostisch wichtig sein.

Die Entscheidungsfindung über einen Therapiebeginn sofort nach erster MS-Manifestation wäre auch einfacher, wenn wir zu diesem Zeitpunkt bereits klare Aussagen über den weiteren Verlauf der Erkrankung treffen könnten. Leider existieren aber nach wie vor keine Marker, die uns verlässlich eine individuelle Prognoseeinschätzung erlauben. Trotzdem gibt es einzelne Parameter, die unsere Entscheidung unterstützend beeinflussen können. Diese beurteilen in erster Linie das Ausmaß der Aktivität zum Zeitpunkt der Erstmanifestation beziehungsweise in der – subklinischen – Vorgeschichte. Hohe Aktivität der Erkrankung kann jedenfalls klinisch betrachtet bei multilokulären Erstmanifestationen angenommen werden. Auch der Schweregrad des ersten Schubes wird einbezogen und sogar in den Zulassungskriterien beachtet. Allerdings gilt als Beleg eines „schweren Schubes“ die Notwendigkeit einer Cortisontherapie, was doch eine einigermaßen breite Auslegung zulässt. Als Hinweis für ein besonderes Risiko für Konversion zu definitiver MS – und damit Behandlungswürdigkeit – gilt sicher auch das Vorliegen von höherer Läsionslast in der MRT. Gemäß den Subanalysen der CHAMPS-Studie wird hohe Krankheitsaktivität vielfach aufgrund des Vorliegens von ≥ 9 T2 Läsionen und ≥1 Gadolinium aufnehmenden Läsion angenommen (11). Die deutschsprachige Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe (MSTKG) nimmt ein hohes Risiko für die Entwicklung einer definitiven MS bereits beim Vorliegen von zumindest sechs Läsionen in der zerebralen MRT an (12).

Einstellung der Betroffenen zur Therapie

Schon vor Entscheidung über das verwendete Medikament ist mit den Betroffenen die prinzipielle Einstellung zu einer Langzeittherapie zu klären. Das Ziel der Behandlung muss ausführlich und mit Geduld besprochen werden, um bei der behandelten Person Verständnis für den vorbeugenden Charakter der Therapie zu erzielen. Dass vorhandene Symptome nicht durch die Langzeittherapie beeinflusst werden können und eventuelle Nebenwirkungen zu Beeinträchtigungen führen können, muss genau erklärt werden. Die Motivation zur Behandlung muss sich für die behandelte Person verständlich und ausschließlich aus dem Ziel der Verhinderung weiterer zukünftiger Krankheitsaktivität ergeben, um ein rasches Abbrechen der Therapie mit Eintreten der ersten Nebenwirkungen zu verhindern. Auch wenn bei Kontrollen der „Behandlungsvertrag“ erneuert und optimiert werden kann, so muss doch das Gespräch vor der Einstellung den Grundstein für die spätere Compliance legen. Wird im Ausgangsgespräch keine ausreichende Überzeugungsarbeit geleistet, ist eine medikamentöse Einstellung wenig sinnvoll, da das Medikament vermutlich nach kurzer Zeit von der behandelten Person wieder abgesetzt wird und – noch schlimmer – meist auch das Vertrauen für die weitere Betreuung und Behandlung gestört ist.

Nach Klärung der prinzipiellen Einstellung erfolgt die Auswahl des „passenden“ Medikamentes. Betroffene fordern meist einfach „das Beste“. Da nach der Datenlage aber mehrere Medikamente mit medizinisch weitestgehend vergleichbarem Wirkungsausmaß zur Verfügung stehen, sind auch hier persönliche Problemkonstellationen für die Medikamentenauswahl mit in die Entscheidung zu nehmen.

Dabei spielt die Art und Frequenz der Applikation eine genauso große Rolle wie das Spektrum der möglichen Nebenwirkungen. Nicht nur die absolute Zahl der Nebenwirkungen und möglichen Probleme sind dabei zu klären, sondern vielmehr der persönliche Umgang der betroffenen Person. Auch medizinisch betrachtet harmlose Nebenwirkungen können für einzelne Personen zur unbewältigbaren Hürde werden. Deshalb ist individuelles Erforschen der persönlichen Ängste und Probleme unbedingt nötig und der Schlüssel zur Bewältigung, denn für viele der angeführten Probleme können Lösungen angeboten werden.

Entscheidungsfaktor Arzt

Ärzte haben in der Entscheidung für MS-Langzeittherapien die Funktion, die objektiven Informationen zu kennen und verständlich zu übermitteln. Sich subjektiv einzubringen ist gut und akzeptiert in Form vom Empathie und seelisch unterstützendem Verhalten. Eine multizentrische Beobachtungsstudie, die sogenannte Austrian Isolated Clinical Syndrome Study (ACISS) hat gezeigt dass sich die österreichischen Ärzte bei der Beratung in Bezug auf die Einleitung einer Frühtherapie entsprechend den Empfehlungen und Zulassungsvorgaben sehr stark am MRT-Befund, das heißt der Zahl klinisch stummer Gehirnläsionen zum Zeitpunkt des Erstsymptoms orientieren, aber auch ihre Gesamtbeurteilung der Patientenbefindlichkeit in diese Entscheidung einfließen lassen (13).

1 Medizinische Universität Graz

1 Jacobs L, Beck R, Simon J, Kinkel R, Brownscheidle C, Murray T, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2000 28 Sep 2000;343(13):898-904.

2 Kappos L, Polman C, Freedman M, Edan G, Hartung H, Miller D, et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology. 2006 10 Oct 2006;67(7):1242-9.

3 Comi G, Filippi M, Barkhof F, Durelli L, Edan G, Fernandez O, et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet. 2001 19 May 2001;357(9268):1576-82.

4 Kinkel R, Kollman C, O’Connor P, Murray T, Simon J, Arnold DB, R, et al. IM interferon beta-1a delays definite multiple sclerosis 5 years after a first demyelinating event. Neurology. 2006 14 Mar 2006;66(5):678-84.

5 Kappos L, Freedman M, Polman C, Edan G, Hartung H, Miller D, et al. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet. 2007 4 Aug 2007;370(9585):389-97.

6 Comi G, Martinelli V, Rodegher M, al. e. Treatment with glatiramer acetate delays conversion to clinically definite multiple sclerosis (CDMS) in patients with clinically isolated syndrome. Lancet. 2009:in press.

7 Strasser-Fuchs S, Enzinger C, Fazekas F, Khalil M, Seifert T, Storch M. Immuntherapie der Multiplen Sklerose: Stellenwert monoklonaler Antikörper. Bremen - London - Boston: UNI-MED Verlag AG; 2007.

8 Fuchs S, Fazekas F. Diagnose Multiple Sklerose. Unser gemeinsamer Weg zu Lebensqualität mit MS.: Springer-Verlag Wien; 2009.

9 McDonald W, Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung H, Lublin F, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines from the International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2001;50(1):121-7.

10 Polman C, Reingold S, Edan G, Filippi M, Hartung H, Kappos L, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the „McDonald criteria“. Ann Neurol. 2005;58:840-6.

11 O‘Connor P, CHAMPS Study Group. The effects of intramuscular interferon beta-Ia in patients at high risk for development of multiple sclerosis: a post hoc analysis of data from CHAMPS. Clin Ther. 2003 Nov 2003;25(11):2865-74.

12 Rieckmann P, Toyka K, Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group. [Immunomodulatory staged therapy of multiple sclerosis. New aspects and practical applications, March 2002] Article in German. Nervenarzt. 2002 Jun 2002;73(6):556-63.

13 Fazekas F, Baumhackl U, Berger T, Deisenhammer F, Fuchs S, Kristoferitsch W, et al. Decision-making for and impact of early immunomodulatory treatment: the Austrian Clinically Isolated Syndrome Study (ACISS). Europ J Neurol. 2009;submitted.

Tabelle 1 Zugelassene Langzeittherapien zur Behandlung der Erstmanifestation einer MS
MedikamentSubstanzDosierungApplikationsform
Avonex® INFß-1a 30 µg 1 Mal pro Woche intramuskulär
Betaferon® INFß-1b 8 Mio IU jeden 2. Tag subcutan
Copaxone® Glatirameracetat 20 mg täglich subcutan
Rebif®* INFß-1a 44 µg 3 Mal pro Woche intramuskulär
* nur bei MRT-Hinweis auf zeitlich disseminiertes Auftreten von MS-Läsionen, d.h. MRT unterstützter Diagnose einer MS nach McDonald
Tabelle 2 Patientencharakteristika in den Zulassungsstudien der immunmodulierenden Medikamente für eine Frühbehandlung der MS und in der österreichischen Beobachtungsstudie ACISS (Austrian Clinically Isolated Syndrome Study)
 CHAMPS (1)ETOMS (3)BENEFIT (2) PRECISE (6)ACISS (13)
Substanz INFß-1a i.m. INFß-1a s.c. INFß-1b s.c. Glatiramer-acetat alle
Alter im Mittel (Jahre) 33 28 30 31 33
Patientenzahl Frauen / Männer (Ratio) 289/94 (3.1) 197/112 (1.8) 331/137 (2.4) 322/159 (2.0) 213/83 (2.6)
Erstsymptom(e) (%)
• Optikusneuritis • Rückenmark • multifokal

50
22
0

32
28
39

32
31
47

35
19 – 30
0

29
27
16
EDSS (Mittel) n.a. 1.17 ± 1.2   1.0 ± 1.0 1.8 ± 1.1
EDSS (Median) n.a. 1.0 1.5   2.0
Häufigkeit zahlreicher T2 lesions ≥9
• Mittel • Median
≥8: 29 %

24
> 9: 71 %
18

31.5 ± 30.7
≥9: 28 % 7.1 ± 7.4
5
Gd Aufnahme im MRT (%) 30 58 42 44 29
Liquor MS typisch (%) n.a. 78 85 n.a. 82
Entwicklung einer klinisch sicheren MS (%) (Verum / Plazebo) 35/50 34/45 28/45 25/43 38
* über zwei Jahre oder den Untersuchungszeitraum

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