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© Foto: Mathias Lenz
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Olfaktorische und subkortikal afferente Verbindungen der Amygdala 1, Stria terminalis; 2, Bed nucleus of stria terminalis; 3, Midline thalamic nuclei; 4, Parafascicular nucleus; 5, Medial geniculate body; 6, Peripeduncular nucleus; 7, Lateral hypothalamic area; 8, Ventromedial hypothalamic nucleus; 9, Substantia innominata; 10, Ventral amygdalofugal fibres; 11, Nucleus of the diagonal band, ventral part; 12, Olfactory bulb; 13, Lateral olfactory stria; 14, Prepiriform cortex; 15, Medial and cortical amygdaloid nuclei; 16, Central amygdaloid nucleus; 17, Basal and lateral amygdaloid nuclei; 18, Entorhinal cortex; 19, Substantia nigra, pars compacta; 20, Ventral tegmental area; 21, Mesencephalic central grey; 22, Dorsal raphe nucleus; 23, Locus coeruleus; 24, Lateral parabrachial nucleus; 25, Solitary nucleus Nach Rudolf Nieuwenhuys, Jan Voogd und Christiaan van Huijzen „The Human Central Nervous System“, Vierte Ausgabe, Oktober 2007, © Springer Berlin Heidelberg 2008, Kapitel „Telencephalon: Amygdala and Claustrum“ Seite 406, Fig. 13.3. Mit freundlicher Genehmigung von Springer Science+Business Media.

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Schaltkreis für die Stressantwort A1, A2, noradrenergic cell groups; AC, adrenal cortex; AM, amygdala; APG, anterior pituitary gland; BST, bed nucleus of stria terminalis; CING, cingulate cortex; CRH, corticotropin-releasing hormone; GCS, glucocorticoids; HF, hippocampal formation; LC, locus coeruleus; ME, median eminence; NST, nucleus of the solitary tract; PAG, periaqueductal gray; PB, parabrachial nuclei; PVH, paraventricular hypothalamic nucleus; S, septal nuclei; SFO, subfornical organ Nach Rudolf Nieuwenhuys, Jan Voogd und Christiaan van Huijzen „The Human Central Nervous System“, Vierte Auflage, Oktober 2007, © Springer Berlin Heidelberg 2008, Kapitel „Diencephalon: Hypothalamus“ Seite 306, Fig. 10.6. Mit freundlicher Genehmigung von Springer Science+Business Media.

 
Neurologie 28. September 2009

Die Neuro-Endokrino-Immunologie der Multiplen Sklerose

Wechselwirkungen zwischen Immunsystem, endokrinem System und Nervensystem

Zusammenfassung: Auf Basis des aktuellen Wissensstandes zu Wechselwirkungen zwischen dem Nervensystem, dem Immunsystem und dem endokrinen System, stellt sich die Frage, welche Bedeutung hormonelle, neurologische und assoziierte psychologische Faktoren für das Ausbrechen und den Verlauf einer Multiplen Sklerose haben. Andererseits gilt es zu bestimmen, welchen Einfluss die Entzündungsaktivität im Rahmen einer Multiplen Sklerose auf das Hormonsystem und das Nervensystem ausübt und ob dadurch bislang schlecht erklärbare, neuropsychologische und neuropsychiatrische Symptome besser verstanden werden können. Diese Übersicht ist eine Analyse möglicher „neuro-endokrino-immunologischer Netzwerke“ und deren Bedeutung für Symptomatik und Verlauf der Multiplen Sklerose.

Summary: Interactions between the nervous system, the immune system and the endocrine system raise our interest in the role of hormonal, neuronal and neuroendocrine factors in the disease process of multiple sclerosis. In this context it is essential to evaluate the non-lesional influences of immunological and inflammatory mechanisms on the nervous system and the endocrine system of patients with multiple sclerosis and to improve the understanding of hitherto elusive, neuropsychiatric and neuropsychological phenomena. This review serves as an analysis of “neuro-endocrino-immunological networks” in multiple sclerosis.

Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste neurologische Erkrankung im frühen Erwachsenenalter, die zu dauerhaften Behinderungen führt. Sie ist definiert als Autoimmunkrankheit des Zentralnervensystems (ZNS) mit Schädigung von Myelinscheiden und Axonen. Obwohl im Rahmen extensiver Forschungsarbeiten eine große Zahl genetischer und immunologischer Dispositionsfaktoren der MS definiert werden konnten, ist es bis heute weder möglich die unterschiedlichen Verlaufsformen noch die Reaktion auf immunmodulatorische Therapien vorauszusagen [1, 2, 3, 4, 5, 6]. Offene Fragen bestehen aber auch in Bezug auf krankheits charakteristische neuropsychiatrische Symptome (zum Beispiel Depression, Angststörung, Fatique – Syndrom, ...) bei MS-Patienten, welche erheblich schlechter mit umschriebenen Läsionen korrelieren als die so genannten fokalen neurologischen Defizite (zum Beispiel Paresen, Sensibilitätsstörungen, Visusstörungen, Ataxie usw.) [7, 8, 9, 10].

Aktuelle Studienergebnisse weisen darauf hin, dass bislang unerklärte neuropsychiatrische Symptome und verlaufsmodifizierende Faktoren bei MS durch die vielfältigen und evolutionsbiologisch begründeten Wechselwirkungen zwischen Immunsystem, endokrinem System und Nervensystem (als naturwissenschaftliche Grundlage psychischer Funktionen) besser beschrieben und verstanden werden könnten. Durch diese Betrachtungsweise erweitern wir unser Verständnis der Erkrankung und unserer Patienten – in der Hoffnung auf ergänzende diagnostische und therapeutische Ansätze.

Ätiologie und Pathogenese der MS

Eine ausführliche Übersicht über alle möglichen Dispositionsfaktoren und Immunmechanismen der MS [2, 3, 4] ist nicht Ziel dieser Arbeit. Die Ausführungen beschränken sich auf die im Kontext unserer Thematik unverzichtbaren Punkte.

Entsprechend den modernen Konzepten zur Immunpathogenese der MS kommt es in der „Körperperipherie“ zur Aktivierung von autoreaktiven T-Helfer-Lymphozyten mit stimulierender Wirkung auf den zellulären Schenkel des Immunsystems, die so genannten Th1-Zellen (CD4+-Zellen) [2, 3, 4, 11, 12, 13, 14]. Diese produzieren proinflammatorische Cytokine wie den Tumor Nekrose Faktor α (TNFα), Interferon γ (IFNγ), Interleukin-2 (IL-2) und IL-12 und stimulieren dadurch unter anderem die Expression von Adhäsionsmolekülen an der Bluthirnschranke (BHS) welche sie, ebenso wie andere immunkompetente Zellen, passieren können [4]. Die Th1-Cytokine stehen in wechselseitiger Hemmung einerseits mit den Th2-Cytokinen IL-4, IL-10 und IL-13, denen stimulierende Wirkung auf die humorale Immunantwort zugeschrieben wird, und andererseits mit dem Transforming Growth Factor β (TGFβ) (gebildet von Th3-Zellen) mit inhibitorischer Wirkung sowohl auf den zellulären, als auch den humoralen Schenkel des Immunsystems [4]. Durch das relative Überwiegen der Th1-Cytokine manifestiert sich im ZNS ein so genanntes „proinflammatorisches Milieu“, in dem entzündliche / destruktive Mechanismen über die neuroprotektiven und regenerativen Funktionen dominieren und so die strukturelle MS – Pathologie determinieren2 [2, 3, 4].

Die klinische Bedeutung dieser Dysbalance wird mittlerweile durch zahlreiche Studien belegt und stellt eine wichtige Grundlage zum Verständnis der Wirkmechanismen etablierter MS-Therapien dar. Beispiele dafür sind INF-β und Glatiramer-Acetat die unter anderem auch eine vermehrte Freisetzung von Th2/Th3-Cytokinen, respektive ein Verschieben des Gleichgewichts von Th1- und Th2/Th3-Populationen zugunsten letzterer, bewirken [2, 3, 4].

Das Auftreten autoreaktiver Immunzellen bei MS wird sowohl auf eine genetische Disposition als auch auf Umweltfaktoren wie Infektionen mit Viren zurückgeführt [4, 18, 19]. Dabei soll es durch „Verwechslung“ von den Virusantigenen mit Bestandteilen des Zentralnervensystems zu einer Aktivierung von autoimmunologischen Prozessen kommen, die nach Eliminierung des Krankheitserregers fortbestehen („molecular mimicry“) [4, 19]. Die Relevanz genetischer Faktoren für Auftreten und Verlauf einer MS zeigt sich unter anderem in einem 20 bis 40 Mal höheren Erkrankungsrisiko bei Verwandten ersten Grades eines MS-Patienten gegenüber der übrigen Bevölkerung. Innerhalb einer Familie sind mit großer Regelmäßigkeit die gleichen Verlaufsformen einer MS zu beobachten und sowohl eineiige Zwillinge als auch Kinder, bei denen beide Elternteile unter einer MS leiden, erkranken mit einer Konkordanz von ~30 Prozent3 [1,6].

Die autoimmune Aktivität kann bei manifester MS durch Entzündungen in der Körperperipherie moduliert werden. Dies ist möglich, da Immunmediatoren das ZNS in Abhängigkeit von der Molekülgröße und -eigenschaft unter anderem via Bluthirnschranke (BHS), die sogenannten cirkumventrikulären Organe4 oder über retrograden axonalen Transport in peripheren Nerven erreichen können [20]. Daneben werden Entzündungssignale aus der Körperperipherie (zum Beispiel Cytokine und Chemokine) über autonomnervöse Afferenzen (vornehmlich des Nervus vagus) an das ZNS weitergeleitet um hier neuerlich die Produktion von Immunmediatoren anzuregen und andererseits physische und psychische Reaktionen auszulösen [20]. Die Afferenzen des Nervus vagus werden dabei im Nucleus tractus solitarius umgeschalten und an den Hypothalamus, die Amygdala beziehungsweise andere limbische Strukturen weitergeleitet [21, 22, 23, 24].

Hormone und MS

Genetische und infektassoziierte Faktoren bilden Modellpfeiler der MS-Pathogenese. Dennoch erkrankt in etwa 70 Prozent eineiiger Geschwisterpaare nur ein Teil. Unter der berechtigten Annahme einer gleichen genetischen Disposition und identer Durchseuchungsbedingungen im gemeinsamen Lebensraum würde man eine Erkrankung beider Teile mit größerer Regelmäßigkeit erwarten. Der genetische Ansatz allein erklärt auch nicht das häufigere Auftreten einer MS bei gebärfähigen Frauen gegenüber ausgeglichener Inzidenz in der Postmenopause beziehungsweise bei Männern. Weder genetische Faktoren noch die höhere Compliance können für den milderen Krankheitsverlauf bei Frauen gegenüber Männern verantwortlich gemacht werden [1, 25, 26, 27]. Besonderes Interesse haben Studien hervorgerufen, wo eine Abnahme der Schubfrequenz im dritten Trimenon der Schwangerschaft um ca. 70 Prozent dokumentiert wurde, da die Schubreduktion unter konventioneller MS-Medikation mit etwa 33 Prozent deutlich geringer ist [1, 25, 26, 27].

Pubertät beziehungsweise der Übergang zur Geschlechtsreife und die Schwangerschaft sind durch typische hormonelle Veränderungen charakterisiert. Somit lag eine Assoziation endokriner und immunologischer Faktoren im Zusammenhang mit der MS seit langem nahe. In der Folge wurden auch bei nicht schwangeren MS-Patientinnen und bei erkrankten Männern Abweichungen hormoneller Regulationen gefunden und deren mögliche Bedeutung für die Entzündungsaktivität diskutiert. Beobachtet wurden unter anderem Veränderungen von Sexualhormonen, Prolaktin, Melatonin, Glucocorticoiden und Opioiden (Tabelle 1) [28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37].

Es zeigte sich hier jedoch oftmals ein inkonstantes Bild das durch die Koinzidenz humoraler Wirkfaktoren mit genetischen und umweltassoziierten Ursachen erklärbar wäre [6, 38]. Unter den Sexualhormonen scheinen für die Aktivität einer MS und manche assoziierte Symptome sowohl das Östrogen (E2) als auch Progesteron und Testosteron bedeutend. Die bei Frauen gegenüber Männern physiologisch höheren E2-Spiegel stimulieren Th1-Cytokine und könnten so für das häufigere Auftreten einer MS bei Frauen mitverantwortlich sein [25,28]. Andererseits wird der mildere Verlauf einer MS bei Frauen aufgrund der neuroprotektiven und regenerativen Valenzen von E2 erklärbar (siehe Tabelle 1) [39, 40]. Hohe E2-Konzentrationen inhibieren ebenso wie Progesteron und Testosteron die zelluläre Immunität und könnten daher für die Schubreduktion im letzten Trimenon der Schwangerschaft (mit-)verantwortlich sein [25, 28, 41, 42]. Konkordant zu diesen Erkenntnissen waren in einer Studie die Konzentrationen der Östrogene bei etwa 25 Prozent von Frauen und Männern mit relapsing-remitting MS (RR-MS) vermindert [28]. In einer anderen Untersuchung bestanden bei RR-MS-Patientinnen unter Östrogen-Substitution eine erhöhte Produktion von IL-5 und IL-10 und ein erniedrigter TNF-α -Spiegel [40]. Die Ergebnisse korrelierten mit einer Reduktion von kontrastmittelspeichernden MR Läsionen. In einer anderen Studie wurden verminderte Testosteronspiegel bei Frauen mit MS festgestellt und mit der Läsionslast positiv korreliert [43].

Testosteronmangel bei erkrankten Männern mit sexueller Dysfunktion könnte für einen ungünstigen Verlauf der Erkrankung bedeutend sein [29]. Weiters wurde bei MS-Patienten eine Störung der stimulierten Freisetzung des Androgens Dehydroepiandrosteron (DEHA) festgestellt [44]. DEHA ist bei Mäusen ein potenter Inhibitor der Produktion von Th1-Cytokinen [45]. Obwohl DEHA das subjektive Wohlbefinden bei RR-MS-Patienten in einer Studie verbessern konnte, sind seine Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf bis heute nicht belegt [25]. In einer rezenten Arbeit wird jedoch über die signifikante Korrelation von niedrigen DEHA-Konzentrationen im Serum mit dem Ausmaß der Fatigue bei der progressiven Verlaufsform der MS berichtet [46].

Bis zu ein Drittel aller MS-Patienten weist erhöhte Prolaktinspiegel und / oder eine gesteigerte stimulierte Sekretion von Prolaktin (PRL) auf [26, 32, 33, 43, 46]. PRL stimuliert sowohl den zellulären als auch den humoralen Schenkel des Immunsystems, unter anderem durch Hemmung der immunsuppressiven Aktivität von Glucocorticoiden [26, 48, 49, 50]. Unterstützt wird dies auch dadurch, dass Dauer und Schwere eines Schubes bei experimenteller Autoimmun-Encephalomyelitis (EAE, ein Tiermodell der MS) durch Gabe von Bromocriptin, einem potenten Inhibitor der PRL-Sekretion, signifikant reduziert werden [51]. Eine Studie, wo Bromocriptin bei MS, allerdings unabhängig vom Prolaktinspiegel, verabreicht wurde, erbrachte nur einen geringen Benefit [52].

Die hypothalamo-hypophysäre-adrenale-Achse (HPA) ist bei allen Formen der MS, insbesondere aber im Schub, hyperaktiv [34, 35, 53, 54], offenbar als Ausdruck einer Gegenregulation gegen die Entzündungsaktivität [35, 54]. Hypercortisolismus bei MS-Patienten ist vor allem auf eine erhöhte Freisetzung von Corticotropin Releasing Hormone (CRH) aus dem Hypothalamus infolge verstärkter Stimulation durch Th1-Cytokine und / oder deren direkte Wirkung auf die Nebennierenrinde zurückzuführen [35, 55]. Daneben ist das negative Feedback der Corticoide (COS) auf CRH-bildende Zellen des Hypothalamus bei MS herabgesetzt [56]. Die antiinflammatorischen Effekte der COS beinhalten unter anderem eine Hemmung der Lymphozyten-Proliferation, -Migration und -Cytotoxizität, vermehrte Apoptose von Leukozyten, Inhibition der Bildung, Sekretion und / oder Wirkung mehrerer proinflammatorischer Cytokine und Chemokine, sowie vermehrte Sekretion von IL-10 [57]. Für den individuellen Verlauf könnte auch relevant sein, dass IL-10 die Sensitivität von Immunzellen für COS erhöht und IL-2 und TNF-α dagegen eine „Glucocorticoid-Resistance“ induzieren [57,58], wie bei RR-MS für Blutzellen nachgewiesen [59]. Bei fortgeschrittener Erkrankung beziehungsweise Läsionen im Hypothalamus, kann die Aktivität der CRH-bildenden Neuronen ebenfalls reduziert sein, was eine weitere Verschlechterung aufgrund des wegfallenden immunsuppressiven Effekts der COS bedeuten sollte [35].

Für eine mögliche Relevanz endogener Opiate spricht, dass die β-Endorphin-Spiegel im Schub, nicht aber im stabilen Krankheitsintervall erhöht sind [36, 60], dass die stimulierte Sekretion von β-Endorphin bei RR-MS Patienten jene von Normalpersonen signifikant übertrifft [28] und dass niedrige β-Endorphin-Spiegel im Intervall mit der Anzahl von MR Läsionen schwach positiv korrelieren [60]. Der vermehrte Ausstoß von β-Endorphin im Schub kann analog zur Aktivierung der HPA als Gegenregulation betrachtet werden. Mögliche Mechanismen der opiatvermittelten Immunsuppression sind eine Inhibition der Cytokin-Produktion und die Aktivierung von Astrocyten [61], eine IL-12-Freisetzung durch Makrophagen [36], die Stimulation der HPA und eine Aktivierung des sympathischen Nervensystems [63, 63].

Melatonin (MEL) wird vor allem nach Stimulation durch α-Melanozyten-stimulierendes-Hormon (α-MSH) in der Pinealis synthetisiert und mit der Regulation circadianer Rhythmen in Verbindung gebracht. Untersuchungen an MS-Patienten haben ergeben, dass im Schub die nächtlichen Konzentrationen von α-MSH bei ~ 70 Prozent und von MEL bei ~ 50 Prozent der Betroffenen deutlich vermindert sind [37] und dass die Erniedrigung der Melatoninspiegel mit Dauer und Schwere der Erkrankung korreliert [64,65].

Die Bedeutung des α-MSH/MEL-Systems ist im Kontext der MS nicht ausreichend belegt. Da α-MSH stark antiinflammatorisch und anti-oxidativ wirkt, könnte ein Defizit MS-Läsionen begünstigen [66]. MEL stimuliert proinflammatorische Cytokine und hemmt IL-10 [67,68,69,70]. Es hat jedoch auch per se neuroprotektive Eigenschaften und könnte den Verlauf günstig beeinflussen, indem es die Expression von Adhäsionsmolekülen und damit die Passage von CD4+-Zellen durch die BHS hemmt [71]. Während der Verlauf einer EAE durch Substitution von MEL günstig beeinflusst wird [71], führt langfristiger Aufenthalt in Dunkelheit, ein wichtiger Stimulus der MEL-Synthese, zu einer Exazerbation von Autoimmunerkrankungen [72]. Diese Exazerbation ließe sich auch durch den damit verbundenen Abfall des endokrin aktiven Vitamin D3 erklären, welches TGB-β erhöht und einen Th2/Th3-Shift induziert. Die Einnahme von Vitamin D3 hat einen protektiven Effekt gegenüber einem MS Risiko [73,74].

Zusammenfassend sind endokrine Störungen bei MS häufig und wahrscheinlich für das proinflammatorische Milieu bedeutend. Abgesehen von E2 ist jedoch die klinische Relevanz hormoneller Veränderungen nicht ausreichend gesichert. Es ist auch nicht klar, ob die endokrinologischen Veränderungen vor der Manifestation einer MS bestehen und deren Ausbruch begünstigen, ob sie als Reaktion auf die Entzündungsaktivität oder als funktionelle Konsequenz von strategisch lokalisierten MS-Läsionen zu verstehen sind. So ist heute zum Beispiel bekannt, dass TNF-α, INF-γ, IL-1 und IL-6 die Sekretion von CRH, PRL erhöhen können [26, 75]. Die Achsen der Sexualhormone werden durch TNF-α und IL-2 inhibiert [55, 75].

Das autonome Nervensystem (ANS) bei Multipler Sklerose

Störungen des sympathischen und parasympathischen Nervensystems sind bei MS häufig [76, 77]. Sie betreffen Miktion, Defäkation, Sexualfunktionen, Schweißsekretion und kardiovaskuläre Regelkreise. Während einige Autoren ausschließlich Läsionen in Hirnstamm und Rückenmark für die autonomnervösen Störungen bei MS verantwortlich machen [77], korrelierten andere diese Anomalien mit der Krankheitsdauer [78], Krankheitsaktivität, der funktionellen Beeinträchtigung [76], oder dem Grad der Fatigue [79] positiv. Sowohl Immunmediatoren als auch Hormone modulieren die Aktivität von Neuronen respektive den Neurotransmitterstoffwechsel und damit wahrscheinlich auch autonomnervöse Funktionen (Details weiter unten).

Da Catecholamine die Produktion von TNF-α, IFN-γ, IL-12 und IL-1 durch Th1-Zellen über β2-Adreno-Rezeptoren inhibieren, könnten erniedrigte Konzentrationen von Norepinephrin (NE) und Epinephrin (EN) im Blut von RR-MS-Patienten im Schub für den Verlauf bedeutend sein [76,80]. Die protektive Relevanz des sympathisches Nervensystems (SNS) wurde im Tierversuch eindrucksvoll demonstriert. Fisher-Ratten sind durch ein hyperaktives SNS charakterisiert und gegenüber einer induzierten EAE extrem resistent. Lewis-Ratten mit einem hypoaktiven SNS zeigten dagegen höhere Anfälligkeit und ungünstige Verläufe [81]. Erhöhte Catecholaminspiegel sind typisch für das letzte Trimester der Schwangerschaft. Es stellt sich daher die Frage, ob der Abfall der Catecholaminkonzentrationen im Blut post partum für das gehäufte Auftreten von MS-Schüben relevant ist. Da E2 die Freisetzung von Cortisol und Catecholaminen begünstigt und die beiden zuletzt genannten Mediatoren synergistisch wirken, könnten sowohl die bei MS erniedrigten E2-Spiegel als auch eine hypothetische „Glucocorticoidresistenz“ catecholaminerger Zellen plausible Pathomechanismen für die Ausbildung eines proinflammatorischen Milieus darstellen [30].

Wirkungen des parasympathischen Nervensystems auf Immunfunktionen und möglicherweise auf den Verlauf einer MS [82] sind die Inhibition von Makrophagen, der Sekretion von TNF-α, IL-1 und Inhibition von IL-18 [82, 83] durch Acethylcholin. Diese Wirkung wird über nikotinerge Rezeptoren vermittelt. Experimentelle Stimulation des Nervus vagus hemmt die Bildung von TNF in der Leber, Milz und im Herzen. Eine Vagotomie hat einen erhöhten Ausstoß von TNF nach Applikation von Endotoxin zur Folge [83, 84].

Ob Störungen des ANS der Manifestation einer MS vorangehen, oder ob diese als Konsequenz der MS-assoziierten (auto-)immunologischen Mechanismen zu betrachten sind, ist derzeit nicht mit Sicherheit zu entscheiden. TNF-α vermag jedenfalls die Freisetzung von Acetylcholin aus parasympathischen Nervenendigungen zu hemmen [85] und es kann ebenso wie IL-1 den Ausstoß von NE in der Körperperipherie inhibieren [81].

Emotion, Kognition, Verhalten und Multiple Sklerose

Emotionale und kognitive Störungen sind bei MS-Patienten häufig. So sind etwa das allgemeine Krankheitsgefühl (flu-like symptoms) und das korrespondierende Verhalten (sickness behaviour) festzustellen [7, 8, 79]. Man zählt dazu Müdigkeit, Schwäche, Antriebsminderung, Unwohlsein, Lustlosigkeit, Lethargie, Konzentrationsstörungen, Appetitlosigkeit, eine Reduktion der Libido und vermindertes Interesse an der Umwelt. Bei MS häufige neuropsychiatrische Störungen sind Depressionen, bipolare Störungen, pathologisches Lachen und Weinen, inadäquate Euphorie, Verwirrtheit, Angst und Persönlichkeitsstörungen sowie Veränderungen des Sozialverhaltens [7, 8 9, 10, 86]. Kognitive Defizite sind in Abhängigkeit von der untersuchten Population, der verwendeten Messinstrumente und der Erkrankungsdauer beziehungsweise -schwere bei 43 bis 72 Prozent der MS-Patienten zu erheben [8]. Dabei sind vor allem das Arbeitsgedächtnis, die Aufmerksamkeitsleistung [87,88], die Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung [89] und Exekutivfunktionen [90] beeinträchtigt. Nur bei einem Teil der Patienten korrelieren die kognitiven Defizite mit depressiven Symptomen [7, 10 , 86]. Emotionale und kognitive Störungen sind dabei oft nicht vollständig durch umschriebene Läsionen des ZNS oder durch psychologische Konzepte zu erklären [7]. Immunologische und endokrinologische Wechselwirkungen mit dem ZNS liefern hingegen Erklärungs- und Therapiemodelle.

So können erhöhte Cytokin – Konzentrationen im ZNS (IL-2, IL-6, INF-γ und TNF) bei MS beziehunsgweise EAE Hirnfunktionen über Einfluss auf Neurotransmittersysteme, Ionenkanäle und Enzyme beeinflussen (siehe Tabelle 1) [75]. Die jeweils beobachteten Effekte hängen dabei wesentlich von der Konzentration der Wirksubstanz, der Dauer der Einwirkung und dem Kontext des Wirkens ab. Für einige Symptome gibt es experimentell belegte, neuroanatomische und / oder neurochemische Modelle. So wirkt TNF-α appetitzügelnd indem es glucosesensitive Neuronen im ventromedialen Kern des Hypothalamus (gemeinhin als „Sättigungszentrum“ verstanden) erregt und „Hunger signalisierende Zellen“ im lateralen Hypothalamus hemmt [91]. Anorexinerg wirken auch IL-2, IL-6 und INF-γ [85]. Für TNF-α und IL-2 sind unter anderem angstauslösende Effekte über Modulation noradrenerger (NA) und serotonerger (5-HT) Systeme nachgewiesen und IL-2 induziert Anhedonismus durch gehemmte Dopaminfreisetzung (DA) im Nucleus accumbens [85, 92]. Alle genannten proinflammatorischen Cytokine können den Grad der Müdigkeit erhöhen und Depressionen begünstigen. Gedächtnisdefizite sind unter anderem durch eine Hemmung der long-term-potentiation (LTP) im Hippocampus durch TNF-α, IL-2 und IL-6 erklärbar [75].

Neben immunologischen Ursachen könnten auch die bei MS beschriebenen endokrinologischen Störungen emotionale und kognitive Symptome verursachen (siehe Tabelle 1). Hinweise zur Wirkung der Sexualhormone auf emotionale und kognitive Funktionen liefern das prämenstruelle Syndrom, die Menopause sowie zahlreiche tierexperimentelle Studien [93]. E2 moduliert das noradrenerge, serotonerge und dopaminerge System und stimuliert das cholinerge System über Induktion der Cholin-Acetyl-Transferase (ChAT) [93]. Daneben setzt es die Erregungsschwelle unter anderem im Kleinhirn, im Großhirncortex und im Hippocampus herab und begünstigt die LTP [93]. Durch Gabe von E2 konnten unter anderem das Kurzzeitgedächtnis für Sprache, das Lösen räumlicher Aufgaben und feinmotorische Leistungen verbessert werden [93, 94]. Rezente Studien belegen, dass Östrogene antidepressive Valenz haben und die Effektivität von Fluoxetin bei der Behandlung depressiver Frauen erhöhen können [95, 96]. Eine Verminderung der Testosteron-Spiegel ist neben der reduzierten Libido beim Mann auch mit Dysphorie, vermehrter Irritabilität, Fatigue, vermindertem Appetit und Depression vergesellschaftet [97]. Die Erniedrigung der Melatoninspiegel ist möglicherweise auch für das vermehrte Vorkommen von Migräne [98] und Depression [99] bei MS-Patienten verantwortlich, eventuell als Ausdruck einer Störung im Serotoninhaushalt. Eine Korrektur des Melatonin-Defizits kann zu einer Verbesserung einiger Symptome der MS führen [99]. CRH und seine Rezeptoren im Neocortex, im limbischen System und im Hirnstamm werden mit emotionalen und autonomnervösen Reaktionen auf Stressreize in Verbindung gebracht. Erhöhte CRH-Konzentrationen im ZNS sind bei schweren Depressionen und Anorexia nervosa gefunden worden [100,101,102] und CRH scheint über seine Wirkungen auf die Amygdala und assoziierte Strukturen die Anfälligkeit für Angstzustände und die Vulnerabilität gegenüber Stress zu erhöhen. CRH ist einer der stärksten anorektisch wirksamen Faktoren und wahrscheinlich auch für Schlafstörungen unter chronischen Stressbedingungen mit verantwortlich [101,102]. Die Abnahme der Libido unter verstärkter und langfristiger CRH-Einwirkung ist mögliche Folge einer dadurch bedingten Verminderung der Sexualhormonspiegel [103]. Chronische Erhöhung der Corticoidspiegel im ZNS kann zu einer Nervenzelldegeneration im Hippocampus und damit zu Gedächtnisstörungen und Depressionen führen [104,105,106]. Da COS die Erregbarkeit der Amygdala ebenfalls steigern, könnten sie für neuropsychiatrische Symptome bei MS mit verantwortlich sein [107].

Wirkungen psychologischer Faktoren auf neuronale Aktivitäten und im weiteren ein Übergriff auf das Immunsystem werden dadurch untermauert, dass immunologische Reaktionen bei Versuchstieren und Menschen konditioniert werden können [108], dass Stress die Immunkompetenz und damit in Zusammenhang stehend zum Beispiel das Wachstum von Tumoren verändern kann [57] und dass spezifische Immunreaktionen durch elektrische Stimulation oder Läsion von bestimmten Hirnregionen provozierbar sind [109]. Dementsprechend können psychologische Faktoren, respektive die korrespondierenden Aktivierungsmuster im Gehirn, das Immunsystem über das ANS und das Hormonsystem aber auch durch Verhaltensanpassung beeinflussen.

Die am häufigsten untersuchte Fragestellung widmet sich der Bedeutung von psychologischem Stress auf den Verlauf der Erkrankung. Akuter Stress, möglicherweise infolge von vermehrtem Ausstoß von COS und einer Erhöhung des Sympathotonus hat oftmals eine Reduktion der Schubrate zur Folge, während die Entzündungsaktivität in der Postakutphase erhöht ist [110, 111,112, 113]. Man kann spekulieren, dass erhöhte Stresshormonspiegel eine Desensibilisierung der entsprechenden Rezeptoren zur Folge haben und ein nachfolgendes Absinken von Catecholaminen und COS eine Th1-Shift im Sinne eines Rebounds begünstigt. Unterstützt wird diese Annahme durch die zitierte Verminderung der Catecholaminspiegel im Blut während eines akuten Schubes und einer erhöhten Schubfrequenz post partum. Endokrine und immunologische Veränderungen bei exogen induzierten neuropsychiatrischen Erkrankungen unterstreichen gleichfalls die Bedeutung psychologischer Einflüsse auf den Verlauf einer MS. Infektionen triggern bekanntlich MS-Schübe und eine Immunsuppression unter chronischem Stress erhöht die Anfälligkeit für Infektionserkrankungen. Dieser Wechselbeziehung kommt hier ein besonderer Stellenwert zu.

Diskussion und Schlussfolgerung

Die Datenfülle zur MS wächst rapide in den Segmenten möglicher genetischer und umweltassoziierter Ursachen. Im Kontrast sind krankheitsdynamische Faktoren wie der Zeitpunkt des Krankheitsausbruchs, die Verlaufscharakteristik und manche Symptome besser durch die hier aufgezeigten neuro-endokrino-immunologischen Wechselwirkungen zu erklären. Solche Wechselwirkungen können das inflammatorische Milieu und das Gleichgewicht destruktiver und neuroprotektiver Mechanismen modulieren und sind mit großer Wahrscheinlichkeit für neuropsychiatrische Störungen und Fluktuationen von sensorischen und motorischen Symptomen mit verantwortlich.

Die Kenntnis der beschriebenen Interaktionen ermöglicht eine neue Perspektive psychischer und neurologischer Leidenszustände. Zu klären bleibt, ob neuropsychiatrische Symptome beim Menschen mit spezifischen Cytokin- oder Hormonprofilen korrelieren (zum Beispiel IL-2 und Anhedonismus versus CRH und Angstneigung) so wie dies im Tiermodell bereits gezeigt werden konnte und inwieweit solche Profile für eine Aktivierung dieser Entzündungsmediatoren und damit für die Anbahnung eines erneuten MS-Schubes hinweisend sind.

Ob Substitution oder Hemmung einzelner immunologischer, endokriner oder autonomnervöser Faktoren bei MS-Patienten von therapeutischem Nutzen ist, kann aufgrund der Komplexität der Interaktionen, abgesehen von den Östrogenen, derzeit vielfach nur spekuliert werden. Die Bedeutung vieler Hormone, neurogener Faktoren und psychologischer Einflüsse stützt sich vielfach noch auf in vitro Experimente, Tierversuche und kleine oder unkontrollierte Patientenstudien. Erfahrungen aus Versuchen, in denen zum Beispiel sowohl die Gabe von INF-γ als auch von Anti-INF-γ-Antikörpern eine Verschlechterung zur Folge hatten, sollten vor übereilten Heilsbotschaften warnen [4, 114, 115]. Ursächlich für die mitunter inverse, „janusköpfige“ Wirkung mancher Substanzen scheint der Verabreichungszeitpunkt zu sein. So hat zum Beispiel die abendliche Gabe von Melatonin eine Aktivierung des Immunsystems zur Folge, während sie morgens immunsupprimierend wirkt [116].

Einige Fragestellungen sind vor dem gegenwärtigen Wissenshintergrund wahrscheinlich einfacher zu beantworten. MS- bezogene Auswirkungen sympathomimetischer Medikamente ließen sich über Untersuchung jener Patienten bestimmen, die aufgrund einer gleichzeitigen obstruktiven Lungenerkrankung einen β2-Agonisten (zum Beispiel Salbutamol, Terbutalin etc.) erhalten.

Um andererseits zu erfahren, ob zentrale Sympatholytika und Antisympathotonika den Verlauf einer MS beeinflussen, wären Metaanalysen jener Patienten hilfreich, welche einer antihypertensiven Medikation dieser Art bedürfen. Interessante Aspekte ergeben sich zum Beispiel aus einer Studie zur Colitis ulcerosa, wo durch Gabe von Nikotin über transdermale Pflaster Besserung erzielt wurde [117]. Somit wäre der Analogschluss der Prüfung wert, ob eine gleichfalls autoimmune Erkrankung wie die MS beeinflusst werden könnte.

Aus den gezeigten Wirkungsbeziehungen lässt sich allerdings auch ableiten, dass eine große Zahl von endokrinen, autonomnervösen, immunologischen, emotionalen, genetischen und anderen Faktoren gleichzeitig untersucht werden müssen, um Vorhersehbarkeiten von Krankheitsaktivität, Prozessdynamik und Therapieeffizienz zu erreichen. Entsprechend würden hieraus abgeleitete Therapieansätze nicht einen Pathomechanismus, sondern vielfältig rückgekoppelte Netzwerkbeziehungen berücksichtigen und neue Anforderungen an die interdisziplinäre Sichtweise und Zusammenarbeit stellen.

Danksagung

Die Autoren bedanken sich bei Univ.-Prof. Dr. Hans Lassmann für die hilfreiche Unterstützung und anregende Kritik.

1 Neurologische Abteilung, Krankenhaus Hietzing, Wien

2 Interessanterweise scheinen die im Entzündungsprozess involvierten Zellen und Cytokine diesen auch zu limitieren und Regenerationsprozesse zu fördern [4,15, 16, 17].

3 Die bislang vorliegenden Ergebnisse zu den genetischen Ursachen der MS variieren in Abhängigkeit von der verwendeten Untersuchungsmethode und der untersuchten Population jedoch erheblich [4]. Die besten Ergebnisse liegen hier unter anderem für einen Abschnitt des Chromosoms 6p21 vor, in dem auch die Anlagen für den MHC-Typen des Menschen liegen [5].

4 Area postrema, Neurohypophyse, Epiphyse, Eminentia mediana, Organum subfornicale, Organum vasculosum laminae terminalis, Organum subcommissurale

1. Noseworthy,JH, Lucchinetti,C, Rodriguez,M, Weinshenker,BG (2000) Multiple Sclerosis. N Engl J Med 343: 938-952

2. Steinman,L, Martin,R, Bernard,C, Conlon,P, Oksenberg,JR (2002) Multiple sclerosis: deeper understanding of its pathogenesis reveals new targets for therapy. Annu Rev Neurosci 25: 491-505

3. Hemmer B, Archelos JJ, Hartung HP (2004) New concepts in the immunopathogenesis of Multiple Sclerosis. Nature Reviews Neuroscience 3: 291-301

4. Sospedra M, Martin R (2005) Immunology of multiple sclerosis Annu Rev Immunol. 23: 683-747

5. GAMES, Transatlantic Multiple Sclerosis Genetics Cooperative. (2003) A metaanalysis of whole genome linkage screens in multiple sclerosis. J. Neuroimmunol.143: 39–46

6. Dyment DA, Ebers GC, Sadovnick AD (2004) Genetics of multiple sclerosis. Lancet Neurol 3: 104-110

7. Siegert RJ, Abernethy DA (2005) Depression in multiple sclerosis: a review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76: 469-475

8. Prosiegel M, Michael C (1993) Neuropsychology and multiple sclerosis: diagnostic and rehabilitative approaches. J Neurol Sci 115 Suppl: S51-S54

9. Benedict RHB, Priore RL, Miller C, Munschauer F, Jacobs L (2001) Personality Disorder in Multiple Sclerosis Correlates With Cognitive Impairment. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 13: 70-76

10. Moller A, Wiedemann G, Rohde U, Backmund H, Sonntag A (1994) Correlates of cognitive impairment and depressive mood disorder in multiple sclerosis. Acta Psychiatr Scand 89: 117-121

11. Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW, Giedlin MA, Coffman RL (1986) Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J Immunol 136: 2348

12. Kelso A, Groves P, Troutt AB, Francis K (1995) Evidence for the stochastic acquisition of cytokine profile by CD4+ T cells activated in a T helper type 2-like response in vivo. Eur J Immunol 25: 1168

13. Karulin AY, Hesse MD, Lehmann T, Lehmann M, Paul V (2000) Single-Cytokine-Producing CD4 Memory Cells Predominate in Type 1 and Type 2 Immunity. J Immunol 164: 1862-1872

14. Greve B, Magnusson CG, Melms A, Weissert R (2001) Immunoglobulin isotypes reveal a predominant role of type 1 immunity in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 121: 120-125

15. Kerschensteiner M, Gallmeier E, Behrens L, Leal VV, Misgeld T, Klinkert WE, Kolbeck R, Hoppe E, Oropeza-Wekerle RL, Bartke I, Stadelmann C, Lassmann H, Wekerle H, Hohlfeld R (1999) Activated human T cells, B cells, and monocytes produce brain-derived neurotrophic factor in vitro and in inflammatory brain lesions: a neuroprotective role of inflammation? J Exp Med 189: 865-870

16. Arnett HA, Mason J, Marino M, Suzuki K, Matsushima GK, Ting JP (2001) TNF alpha promotes proliferation of oligodendrocyte progenitors and remyelination. Nat Neurosci 4:1116-1122

17. Aloisi F, Ria F, Adorini L (2000) Regulation of T-cell responses by CNS antigen-presenting cells: different roles for microglia and astrocytes. Immunol Today 21:141-147

18. Coo H, Aronson KJ (2004) A systematic review of several potential non-genetic risk factors for multiple sclerosis. Neuroepidemiology 23:1-12

19. Wucherpfennig KW, Strominger JL (1995) Molecular mimicry in T-cell mediated autoimmunity: viral peptides activate T cell clones specific for myelin basic protein. Cell 80: 695–705

20. Konsman JP (2000) Immune-to-brain communication: a functional neuroanatomical analysis. Gröningen University/Bordeaux II University

21. Mascarucci P, Perego C, Terrazzino S, De Simoni MG (1998) Glutamate release in the nucleus tractus solitarius induced by peripheral lipopolysaccharide and interleukin-1 beta. Neuroscience 86: 1285-1290

22. Ericsson A, Kovacs KJ, Sawchenko PE (1994) A functional anatomical analysis of central pathways subserving the effects of interleukin-1 on stress-related neuroendocrine neurons. J Neurosci 14: 897-913

23. Sawchenko PE, Swanson LW (1982) The organization of noradrenergic pathways from the brainstem to the paraventricular and supraoptic nuclei in the rat. Brain Res 257: 275-325

24. Tkacs NC, Li J (1999) Immune stimulation induces Fos expression in brainstem amygdala afferents. Brain Res Bull 48: 223-231

25. Whitacre CC (1999) Sex Differences in Autoimmune Disease: Focus on Multiple Sclerosis. Science 283: 1278

26. Chikanza IC (1999) Prolactin and Neuroimmunomodulation: In Vitro and in Vivo Observations. Ann NY Acad Sci 876: 119-130

27. Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, Cortinovis-Tourniaire P, Moreau T (1998) The Pregnancy in Multiple Sclerosis Group: Rate of Pregnancy-Related Relapse in Multiple Sclerosis. N Engl J Med 339: 285-291

28. Wei T, Lightman SL (1997) The neuroendocrine axis in patients with multiple sclerosis. Brain 120: 1067-1076

29. Foster SC, Daniels C, Bourdette DN, Bebo BF (2003) Dysregulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. J Neuroimmunol 140: 78-87

30. Elenkov IJ, Wilder RL, Bakalov VK, Link AA, Dimitrov MA, Fisher S, Crane M, Kanik KS, Chrousos GP (2001) IL-12, TNF-alpha, and Hormonal Changes during Late Pregnancy and Early Postpartum: Implications for Autoimmune Disease Activity during These Times. J Clin Endocrinol Metab 86: 4933-4938

31. Gilmore W, Weiner LP, Correale J (1997) Effect of estradiol on cytokine secretion by proteolipid protein- specific T cell clones isolated from multiple sclerosis patients and normal control subjects. J Immunol 158: 446 - 451

32. Azar ST, Yamout B (1999) Prolactin secretion is increased in patients with multiple sclerosis. Endocr Res 25: 207-214

33. Kira J, Harada M, Yamaguchi Y, Shida N, Goto I (1991) Hyperprolactinemia in multiple sclerosis. J Neurol Sci 102: 61-66

34. Michelson D, Stone L, Galliven E, Magiakou MA, Chrousos GP, Sternberg EM, Gold PW (1994) Multiple sclerosis is associated with alterations in hypothalamic-pituitary-adrenal axis function. J Clin Endocrinol Metab 79: 848-853

35. Huitinga IE, Erkut ZA, Van Beurden D, Swaab DF (2003) The Hypothalamo-Pituitary-Adrenal Axis in Multiple Sclerosis. Ann NY Acad Sci 992: 118-128

36. Gironi M, Furlan R, Rovaris M, Comi G, Filippi M, Panerai AE (2003) {beta} endorphin concentrations in PBMC of patients with different clinical phenotypes of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74: 495-497

37. Sandyk R, Awerbuch GI (1992) Nocturnal plasma melatonin and alpha-melanocyte stimulating hormone levels during exacerbation of multiple sclerosis. Int J Neurosci 67: 173-186

38. Lassmann H (1998) Neuropathology in multiple sclerosis: new concepts. Mult Scler 4: 93-98

39. Garcia-Segura LM, Azcoitia I, DonCarlos LL (2001) Neuroprotection by estradiol. Prog Neurobiol 63: 29-60

40. Soldan SS, Retuerto AI, Alvarez S, Nancy L, Voskuhl RR (2003) Immune Modulation in Multiple Sclerosis Patients Treated with the Pregnancy Hormone Estriol. J Immunol 171: 6267-6274

41. Dalal M, Kim S, Voskuhl RR (1997) Testosterone therapy ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis and induces a T helper 2 bias in the autoantigen- specific T lymphocyte response. J Immunol 159: 3-6

42. Piccinni MP, Giudizi MG, Biagiotti R, Beloni L, Giannarini L, Sampognaro S, Parronchi P, Manetti R, Annunziato F, Livi C (1995) Progesterone favors the development of human T helper cells producing Th2-type cytokines and promotes both IL-4 production and membrane CD30 expression in established Th1 cell clones. J Immunol 155: 128-133

43. Tomassini V, Onesti E, Mainero C, Giugni E, Paolillo A, Salvetti M, Nicoletti F, Pozzilli C (2005) Sex hormones modulate brain damage in multiple sclerosis: MRI evidence. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76: 272-275

44. Kumpfel T, Then Bergh F, Friess E, Uhr M, Yassouridis A, Trenkwalder C, Holsboer F (1999) Dehydroepiandrosterone response to the adrenocorticotropin test and the combined dexamethasone and corticotropin-releasing hormone test in patients with multiple sclerosis. Neuroendocrinology 70: 431-438.

45. Du Caigan K, Wahid M, Subramaniam S (2001) Administration of Dehydroepiandrosterone Suppresses Experimental Allergic Encephalomyelitis in SJL/J Mice. J Immunol 167: 7094-7101

46. Tellez N, Comabella M, Julia E, Rio J, Tintore M, Brieva L, Nos C, Montalban X (2006) Fatigue in progressive multiple sclerosis is associated with low levels of dehydroepiandrosterone. Mult Scler 12:487-94

47. Heesen C, Gold SM, Bruhn M, Monch A, Schulz KH (2002) Prolactin stimulation in multiple sclerosis - an indicator of disease subtypes and activity? Endocr Res 28: 9-18

48. Li-Yuan, Yu-Lee (2002) Prolactin Modulation of Immune and Inflammatory Responses. Recent Prog Horm Res 57: 435-455

49. Neidhart M (1997) Serum levels of interleukin-1 beta, luteinizing hormone, and prolactin correlate with the expression of CD45 isoforms on CD4+ peripheral blood T lymphocytes in healthy women. Ann Hematol 75: 155-9

50. Knöferl MW, Angele MK, Ayala A, Cioffi WG, Bland KI, Chaudry IH (2000) Insight into the mechanism by which metoclopramide improves immune functions after trauma-hemorrhage. Am J Physiol Cell Physiol 279: C72-C80

51. Dijkstra CD, van der Voort ER, De Groot CJ, Huitinga I, Uitdehaag BM, Polman CH, Berkenbosch F (1994) Therapeutic effect of the D2-dopamine agonist bromocriptine on acute and relapsing experimental allergic encephalomyelitis. Psychoneuroendocrinology 19: 135-42

52. Bissay V, De Klippel N, Herroelen L, Schmedding E, Buisseret T, Ebinger G, De Keyser J (1994) Bromocriptine therapy in multiple sclerosis: an open label pilot study. Clin Neuropharmacol 17: 473-6

53. Bergh FT, Kumpfel T, Trenkwalder C, Rupprecht R, Holsboer F (1999) Dysregulation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis is related to the clinical course of MS. Neurology 53: 772-778

54. Schumann EM, Kumpfel T, Bergh FT, Trenkwalder C, Holsboer F, Auer DP (2002) Activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in multiple sclerosis: correlations with gadolinium-enhancing lesions and ventricular volume. Ann Neurol 51: 763-777

55. Turnbull AV, Rivier CL (1999) Regulation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis by Cytokines: Actions and Mechanisms of Action. Physiol Rev 79: 1-71

56. Bergh TB, Kümpfel T, Grasser A, Rupprecht R, Holsboer F, Trenkwalder C (2001) Combined Treatment with Corticosteroids and Moclobemide Favors Normalization of Hypothalamo-Pituitary-Adrenal Axis Dysregulation in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Randomized, Double Blind Trial. J Clin Endocrinol Metab 86: 1610-1615

57. Chrousos GP (2000) The Stress Response and Immune Function: Clinical Implications: The 1999 Novera H. Spector Lecture. Ann NY Acad Sci 917: 38-67

58. Franchimont D, Martens H, Hagelstein MT, Louis E, Dewe W, Chrousos GP (1999) Tumor Necrosis Factor-alpha decreases, and Interleukin-10 increases, the Sensitivity of Human Monocytes to Dexamethasone: Potential Regulation of the Glucocorticoid Receptor. J Clin Endocrinol Metab 84: 2834-2839

59. van Winsen LM, Muris DF, Polman CH, Dijkstra CD, van den Berg TK, Uitdehaag BM (2005) Sensitivity to glucocorticoids is decreased in relapsing remitting multiple sclerosis. J Clin Endocrinol Metab. 90:734-40

60. Gironi M, Martinelli V, Brambilla E, Furlan R, Panerai AE, Comi G (2000) beta-Endorphin Concentrations in Peripheral Blood Mononuclear Cells of Patients With Multiple Sclerosis: Effects of Treatment With Interferon Beta. Arch Neurol 57: 1178-1181

61. Mahajan SD, Schwartz SA, Shanahan TC, Chawda RP, Nair MPN (2002) Morphine Regulates Gene Expression of alpha- and beta-Chemokines and Their Receptors on Astroglial Cells Via the Opioid micro-Receptor. J Immunol 169: 3589-3599

62. Weber RJ, Pert A (1989) The periaqueductal gray matter mediates opiate-induced immunosuppression. Science 245: 188–190

63. Bencsics A, Elenkov IJ, Vizi ES (1997) Effect of morphine on lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha production in vivo: involvement of the sympathetic nervous system. J Neuroimmunol 73: 1-6

64. Sandyk R, Awerbuch GI (1994) Relationship of nocturnal melatonin levels to duration and course of multiple sclerosis. Int J Neurosci 75: 229-237

65. Sandyk R, Awerbuch GI (1991) The pineal gland in multiple sclerosis. Int J Neurosci 61: 61-67

66. Lipton JM, Catania A (1998) Mechanisms of Antiinflammatory Action of the Neuroimmunomodulatory Peptide alpha-MSH. Ann NY Acad Sci 840: 373-380

67. Morrey KM, McLachlan JA, Serkin CD, Bakouche O (1994) Activation of human monocytes by the pineal hormone melatonin. J Immunol 153: 2671-2680

68. Maestroni GJ (1999) MLT and the immune-hematopoietic system. Adv Exp Med Biol 460: 395-405

69. Garcia-Maurino S, Pozo D, Carrillo-Vico A, Calvo JR, Guerrero JM (1999) Melatonin activates Th1 lymphocytes by increasing IL-12 production. Life Sci 65: 2143-2150

70. Kuhlwein E, Irwin M (2001) Melatonin modulation of lymphocyte proliferation and Th1/Th2 cytokine expression. J Neuroimmunol 117: 51-57

71. Kang JC, Ahn M, Kim YS, Moon C, Lee Y, Wie MB (2001) Melatonin ameliorates autoimmune encephalomyelitis through suppression of intercellular adhesion molecule-1. J Vet Sci 2: 85-89

72. Hansson I, Holmdahl R, Mattsson R (1990) Constant darkness enhances autoimmunity to type II collagen and exaggerates development of collagen-induced arthritis in DBA/1 mice. J Neuroimmunol 27: 79-84

73. Munger KL, Zhang SM, O‘Reilly E, Hernan, MA, Olek MJ, Willett WC, Ascherio A (2004) Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis Neurology 62: 60-65

74. Deluca HF, Cantorna MT (2001) Vitamin D: its role and uses in immunology. FASEB J 15: 2579-2585

75. Dunn AJ (2001) Effects of cytokines and infections on brain neurochemistry. In: Ader R, Felten DL, Cohen N (eds) Psychoneuroimmunology. Academic Press, New York, pp 649-666

76. Lachenecker P, Reiners K, Krauser M, Wolf A, Toyka KV (2001) Autonomic dysfunction in multiple sclerosis is related to disease activity and progression of disability. Mult Scler 7: 327-334

77. McDougall AJ, McLeod JG (2003) Autonomic nervous system function in multiple sclerosis. J Neurol Sci 215: 79-85

78. Gunal DI, Afsar N, Tanridag T, Aktan S (2002) Autonomic dysfunction in multiple sclerosis: correlation with disease-related parameters. Eur Neurol 48: 1-5

79. Flachenecker P, Rufer A, Bihler I, Hippel C, Reiners K, Toyka KV (2003) Fatigue in MS is related to sympathetic vasomotor dysfunction. Neurology 61: 851-853

80. Rajda C, Bencsik K, Vecsei L, Bergquist J (2002) Catecholamine levels in peripheral blood lymphocytes from multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol 124: 93-100

81. Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP, Vizi ES (2000) The Sympathetic Nerve - An Integrative Interface between Two Supersystems: The Brain and the Immune System. Pharmacol Rev 52: 595-638

82. Tracey KJ (2002) The inflammatory reflex. Nature 420: 853-859

83. Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M, Yang H, Botchkina GI, Watkins LR (2000) Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature 405: 458-462

84. Bernik TR, Friedman SG, Ochani M, DiRaimo R, Ulloa L, Yang H (2002) Pharmacological Stimulation of the Cholinergic Antiinflammatory Pathway. J Exp Med 195: 781-788

85. Connor TJ, Song C, Leonard BE, Merali Z, Anisman H (1998) An assessment of the effects of central interleukin-1beta, -2, -6, and tumor necrosis factor-alpha administration on some behavioural, neurochemical, endocrine, and immune parameters in the rat. Neuroscience 84: 923-933

86. Arnett PA, Higginson CI, Randolph JJ (2001) Depression in multiple sclerosis: relationship to planning ability. J Int Neuropsychol Soc 7: 665-674

87. Rao SM, Leo GJ, Bernardin L, Unverzagt F (1991) Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology 41: 685-691

88. Camp SJ, Stevenson VL, Thompson AJ, Miller DH, Borras C, Auriacombe S, Brochet B, Falautano M, Filippi M, Herisse-Dulo L, Montalban,X, Parrcira E, Polman CH, De Sa J, Langdon DW (1999) Cognitive function in primary progressive and transitional progressive multiple sclerosis: A controlled study with MRI correlates. Brain 122: 1341-1348

89. Demaree HA, DeLuca J, Gaudino EA, Diamond Bruce J (1999) Speed of information processing as a key deficit in multiple sclerosis: implications for rehabilitation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 67: 661-663

90. Arnett PA, Rao SM, Grafman J, Bernardin L, Luchetta T, Binder JR, Lobeck L (1997) Executive functions in multiple sclerosis: an analysis of temporal ordering, semantic encoding, and planning abilities. Neuropsychology 11: 535-544

91. Plata-Salaman CR (1998) Cytokine-Induced Anorexia: Behavioral, Cellular, and Molecular Mechanisms. Ann NY Acad Sci 856: 160-170

92. Anisman H, Merali Z (1999) Anhedonic and anxiogenic effects of cytokine exposure. Adv Exp Med Biol 461: 199-233

93. McEwen BS, Alves SE (1999) Estrogen Actions in the Central Nervous System. Endocr Rev 20: 279-307

94. Sherwin BB (2003) Estrogen and cognitive functioning in women. Endocr Rev 24:133-151

95. Klaiber EL, Broverman DM, Vogel W, Peterson LG, Snyder MB (1996) Individual differences in changes in mood and platelet monoamine oxidase (MAO) activity during hormonal replacement therapy in menopausal women. Psychoneuroendocrinology 21: 575-592

96. Bethea CL, Pecins-Thompson M, Schutzer WE, Gundlah C, Lu ZN (1998) Ovarian steroids and serotonin neural function. Mol Neurobiol 18: 87-123

97. Seidman SN, Walsh BT (1999) Testosterone and depression in aging men. Am J Geriatr Psychiatry 7:18-33

98. Sandyk R, Awerbuch GI (1994) The co-occurrence of multiple sclerosis and migraine headache: the serotoninergic link. Int J Neurosci 76: 249-257

99. Sandyk R, Awerbuch GI (1996) Suicidal behavior is attenuated in patients with multiple sclerosis by treatment with electromagnetic fields. Int J Neurosci 87: 5-15

100. Checkley S (1996 The neuroendocrinology of depression and chronic stress. Br Med Bull 52: 597-617

101. Owens MJ, Nemeroff CB (1991) Physiology and pharmacology of corticotropin-releasing factor. Pharmacol Rev 43: 425-473

102. De Souza EP (1990) Role of corticotropin-releasing factor in neuropsychiatric disorders and neurodegenerative diseases. In Seamon KB (ed), Annual reports in medicinal chemistry, Academic Press, San Diego, pp 215-224

103. Kordon C, Drouva SV, Martinez de la Escalera G, Weiner RI (1994) Role of classic and peptide neuromediators in the neuronedocrine regulation of luteinizing hormone and prolactin. In: Knobil E, Neill JD (eds) The Physiology of Reproduction. Raven Press, New York, pp 1621-1681

104. Landfield PW (1987) Modulation of brain aging correlates by long-term alterations of adrenal steroids and neurally-active peptides. Prog Brain Res 72: 279-300

105. Luine VN, Spencer RL, McEwen BS (1993) Effects of chronic corticosterone ingestion on spatial memory performance and hippocampal serotonergic function. Brain Res 616: 65-70

106. Landfield PW, Eldridge JC (1994) The glucocorticoid hypothesis of age-related hippocampal neurodegeneration: role of dysregulated intraneuronal calcium. Ann NY Acad Sci 746: 308-321

107. Ronald de Kloet E, Vreugdenhil E, Oitzl MS, Joëls M (1998) Brain Corticosteroid Receptor Balance in Health and Disease. Endocrine Reviews 19: 269-301

108. Ader R, Cohen N (1993) Psychoneuroimmunology: conditioning and stress. Annu Rev Psychol 44: 53-85

109. Roszman TL, Cross RJ, Brooks WH, Markesbery WR (1985) Neuroimmunomodulation: effects of neural lesions on cellular immunity. In Gulliemin R, Cohn M, Melnechuk T (eds), Neural modulation of immunity. Raven Press, New York, pp 95-109

110. Mohr DC, Goodkin DE, Bacchetti P, Boudewyn AC, Huang L, Marrietta P, Cheuk W, Dee B (2000) Psychological stress and the subsequent appearance of new brain MRI lesions in MS. Neurology 55: 55-61

111. Buljevac D, Hop WCJ, Reedeker W, Janssens ACJW, van der Meche FGA, van Doorn PA, Hintzen RQ (2003) Self reported stressful life events and exacerbations in multiple sclerosis: prospective study. BMJ 327: 646-650

112. Goodin DS, Ebers GC, Johnson KP, Rodriguez M, Sibley WA, Wolinsky JS (1999) The relationship of MS to physical trauma and psychological stress: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 52: 1737-1750

113. Nisipeanu P, Korczyn AD (1993) Psychological stress as risk factor for exacerbations in multiple sclerosis. Neurology 43: 1311-1312

114. Panitch HS, Hirsch RL, Haley AS, Johnson KP (1987) Exacerbations of multiple sclerosis in patients treated with gamma interferon. Lancet 1: 893-895

115. Billiau, A, Heremans, H, Vandekerckhove, F, Dijkmans, R, Sobis, H, Meulepas, E, Carton, H (1988) Enhancement of experimental allergic encephalomyelitis in mice by antibodies against IFN-gamma. J Immunol 140: 1506-1510

116. Bartsch H, Bartsch C (1981) Effect of melatonin on experimental tumors under different photoperiods and times of administration. J Neural Transm 52: 269-279

117. Pullan RD, Rhodes J, Ganesh S, Mani V, Morris JS, Williams GT (1994) Transdermal Nicotine for Active Ulcerative Colitis. N Engl J Med 330: 811-815

Tabelle 1 Einige endokrine, immunologische und neurologische Befunde bei Multipler Sklerose und mögliche Wechselwirkungen
FaktorBei MSImmunolo gischer EffektEndokrinolo gischer und ANS EffektNeurologischer EffektPsychologischer Effekt
E2 Th1 ↑
Neuroprotektion ↓
COS ↓
NE, E ↓
NA ↑↓
5-HT ↑↓
DA ↑↓
ACh ↓
LTP ↓
Aufmerksamkeit ↓
Gedächtnis ↓
Feinmotorik ↓
Stimmung ↓
MEL Th1 ↓, Adhäsions-
moleküle ↑
  5HT ↓ Depression ↑
CRH Th1 ↓ E2 ↓
NE ↑
Erregbarkeit der Amygdala und assoziierter limbischer Strukturen ↑ Anorexie ↑
Depression ↑
Angst ↑
Schlafstörungen ↑
Stresstoleranz ↓
COS Th1 ↓, Th2 ↑↓ NE ↑ Erregbarkeit der Amygdala ↑
Atrophie des HC ↑
Depression ↑
Angst ↑
PRL Th1 ↑, Th2 ↑ Glucocorticoid- Resistenz    
IL-2 Th1 ↑ Glucocorticoid- Resistenz
LHRH ↓
PRL ↑
NA ↑↓
DA (Nucleus accumbens) ↓
5HT (Hippo campus) ↑
CRH (Amygdala) ↑
LTP ↓
Anhedonismus ↑
Aufmerksamkeit ↓
Gedächtnis ↓
Anorexie ↑
Depression ↑
Fatique ↑
TNF-α Th1 ↑ CRH ↑
PRL ↑
LHRH ↓
LH ↓
SNS (NA) ↓
PaNS (ACh) ↓
NA ↑
5HT ↑
LTP ↓
Aufmerksamkeit ↓
Gedächtnis ↓
Anorexie ↑
Depression ↑
Angst ↑
Fatique ↑
INF-γ Th1 ↑ CRH ↑
PRL ↑
5-HT (NRD) ↑
LTP ↓
Anorexie ↑
Depression ↑
Fatique ↑
PaNS Th1 ↑      
SNS Th1 ↑      
(ACh – Acetylcholin; COS – Glucocorticoid; CRH – corticotropin releasing hormone; DA – Dopamin; E – Epinephrin; IL-2 – Interleukin-2; INF-γ – Interferon-gamma; LHRH - luteinising hormone releasing hormone; LH - luteinizing hormone; LTP – long term potentation; MEL – Melatonin; NE – Norepinephrin; NRD – Nucleus raphe dorsalis; Th1 – T-Helfer-Zellen-Typ1; Th2 – T-Helfer-Zellen-Typ2; TNF-α - Tumor Nekrose Faktor α, PaNS - parasympathisches Nervensystem; PRL – Prolaktin; SNS – sympathisches Nervensystem; 5-HT – Serotonin)

R. Paur1 und M. Schmidbauer1, psychopraxis. neuropraxis 4/2009

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