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Dr. David Leitsch Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin, MedUni Wien
 
Infektiologie 20. Jänner 2010

Spürnase des Monats

Wiener Forscher untersuchten die Wirkung von Metronidazol, einem der wichtigsten Antibiotika, und dessen Resistenzen.

Zum „Forscher des Monats“ Jänner 2010 der MedUni Wien wurde Dr. David Leitsch gekürt, der mit seinen Forschungsergebnissen eine neue Sicht auf die Aktivierung von Metronidazol und auf die Resistenz gegen diese Substanz bei mikroaerophilen und anaeroben Pathogenen ermöglicht.

 

Die Jury „Researcher of the Month“ der Medizinischen Universität Wien verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn Dr. David Leitsch aus Anlass der im April 2009 im führenden Mikrobiologiejournal Molecular Microbiology erschienenen Publikation „Trichomonas vaginalis: metronidazole and other nitroimidazole drugs are reduced by the flavin enzyme thioredoxin reductase and disrupt the cellular redox system. Implications for nitroimidazole toxicity and resistance“ (IF 5,21). Diese Arbeit entstand in der Arbeitsgruppe Molekulare Mikrobiologie am Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin im Zentrum für Physiologie, Pathophysiologie und Immunologie der MUW in Kooperation mit dem Department für Chemie der Universität für Bodenkultur Wien. Das Projekt wurde vom Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) gefördert. Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich seit Jahren mit der Chemotherapie von Infektionen, die durch einzellige Parasiten hervorgerufen werden, insbesondere Entamoeba histolytica. Leitsch hatte sich in seiner Dissertation schon intensiv mit diesem Organismus befasst, bevor er sich nach seiner Promotion einem neuen Studienobjekt zuwandte, über welches er dieses Jahr die zitierte Arbeit vorlegte.

Interdisziplinäre Forschungen

Die Forschungstätigkeit von Leitsch in der Arbeitsgruppe für Molekulare Mikrobiologie (Leiter: Ao. Prof. Dr. Michael Duchêne) am Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin (Leiterin: Prof. Dr. Ursula Wiedermann) beinhaltet Methoden der Proteomforschung, die nur zum Teil in diesem Labor durchgeführt werden konnten. Ein wesentlicher Teil ist die Identifizierung von Proteinen mit Hilfe der Massenspektrometrie, die beim Metronidazol-Projekt zusammen mit den Kollegen vom Department für Chemie an der Universität für Bodenkultur Wien durchgeführt wurde. Das ebenfalls durch den FWF geförderte Projekt, das sich mit den Veränderungen des Proteoms während der Zystenbildung von Akanthamöben befasst, wird von Doz. Dr. Julia Walochnik geleitet, eine enge Partnerin ist Dr. Martina Koehsler (beide Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin), und die Massenspektrometrie wird in diesem Fall in Zusammenarbeit dem Institut für Chemische Technologien und Analytik, Technische Universität Wien, durchgeführt.

 

Der Originalartikel inklusive Literaturquellen ist nachzulesen im Magazin Wiener klinische Wochenschrift 1-2/2010.

© Springer-Verlag, Wien

Metronidazol ist ein wichtiges Antibiotikum, das sowohl gegen mikroaerophile Einzeller als auch gegen mikroaerophile und anaerobe Bakterien wirkt, also gegen Organismen, welche in Gegenwart geringer oder sehr geringer Sauerstoffkonzentration leben. Bei den Einzellern sind unter anderen Entamoeba histolytica, Giardia lamblia und Trichomonas vaginalis zu nennen, bei den Bakterien Clostridium-, Helicobacter- und Bacteroides-Arten. Aufgrund der sehr häufigen Anwendung steht Metronidazol auf der Liste der „essential medicines“ der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Allerdings ist der genaue Wirkungsmechanismus bis heute nicht bekannt, obwohl Metronidazol schon seit 50 Jahren verwendet wird.

Nachgewiesen ist, dass Metronidazol chemisch reduziert werden muss, um zu wirken, denn erst dadurch entstehen toxische Reaktionsprodukte, welche die Mikroorganismen schädigen. Bislang dachte man, das zuerst entstehende Produkt, ein so genanntes Nitroradikalanion, sei für die Wirkung verantwortlich. Die ausgezeichnete Arbeit zeigte nun, dass nicht nur bei E. histolytica, sondern auch bei T. vaginalis weitere Reduktionsprodukte des Metronidazols entstehen, welche eine chemische Bindung mit der Aminosäure Cystein in bestimmten wichtigen Proteinen eingehen und dabei deren Funktion stören können. Weiters entdeckte Dr. David Leitsch, dass bei beiden Parasiten das Enzym Thioredoxinreduktase eine zentrale Rolle spielt, weil es einerseits Metronidazol reduzieren kann, andererseits aber auch gleich selbst von reduziertem Metronidazol chemisch modifiziert wird. Eine Zelllinie von T. vaginalis, welche durch Gewöhnung an steigende Dosen von Metronidazol resistent gegen das Antibiotikum geworden war, hatte die metronidazolaktivierende Aktivität der Thioredoxinreduktase verloren, allerdings interessanterweise nicht durch Verlust der Expression dieses Enzyms, sondern durch den Verlust seines Flavin-Cofaktors FAD, eines Verwandten des Vitamins B2. Die Wichtigkeit der Flavine bei der Aktivierung des Metronidazols konnte Leitsch in rezenten Versuchen bestätigen, da die Zugabe geringer Mengen des Flavininhibitors Diphenyleniodonium T. vaginalis schlagartig resistent gegen die hundertfache Menge von Metronidazol macht. Insgesamt führen die Ergebnisse von Leitsch zu einer neuen Sicht auf die Aktivierung von Metronidazol und die Resistenz gegen die Substanz, nicht nur bei T. vaginalis, sondern in weiterer Folge auch in anderen mikroaerophilen und anaeroben Pathogenen.
Leitsch D, Kolarich D, Binder M, Stadlmann J, Altmann F, Duchêne M (2009) Trichomonas vaginalis: metronidazole and other nitroimidazole drugs are reduced by the flavin enzyme thioredoxin reductase and disrupt the cellular redox system. Implications for nitroimidazole toxicity and resistance. Mol Microbiol 72: 518–536
Kontakt: Dr. David Leitsch, Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin, Zentrum für Physiologie und Pathophysiologie, E-mail:

Weitere Informationen finden sich auf der Homepage der Medizinischen Universität Wien www.meduniwien.ac.at

Kasten 1:
Metronidazol: Neue Erkenntnisse über ein klassisches Antibiotikum

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