zur Navigation zum Inhalt
© angellodeco / fotolia.com
Die Diagnose Hypokalzämie wird oft zufällig im Rahmen einer routinemäßig durchgeführten Blutuntersuchung gestellt.
 
Immunologie 20. November 2015

Zu viel Kalzium im Blut

Expertenbericht: Die Elektrolytstörung kann ein Zeichen für schwerwiegende Erkrankungen sein.

Eine Hyperkalzämie kann vielfältige Ursachen haben. Die häufigsten sind der primäre Hyperparathyreoidismus und verschiedene Malignome, daher ist eine Hyperkalzämie unbedingt abklärungsbedürftig.

Ein erhöhtes Serumkalzium ist ein relativ häufiger Laborbefund. Gelegentlich erklärt sich dieser durch eine harmlose Pseudohyperkalzämie durch Stase im Rahmen der Blutabnahme. Oft stecken aber schwerwiegende, behandlungsbedürftige Erkrankungen dahinter, sodass jeder Hyperkalzämie-Befund kontrolliert und bei Bestätigung unbedingt abgeklärt werden muss. Falls verfügbar, kann eine Pseudohyperkalzämie relativ einfach durch das Bestimmen der ionisierten Kalziumkonzentration ausgeschlossen werden.

Entsprechend der Höhe des Gesamtkalziums unterscheidet man drei Schweregrade: leichte Hyperkalzämie (< 3 mmol/L), moderate Hyperkalzämie (3–3,5 mmol/L) und eine schwere Hyperkalzämie (< 3,5 mmol/L). Die damit einhergehende Symptomatik ist aber nicht alleine von der Höhe des gemessenen Gesamtkalziums abhängig, sondern auch von der Geschwindigkeit der Entstehung, dem Alter des Patienten, eventuell vorhandenen Begleiterkrankungen sowie einer bestehenden Medikamenteneinnahme.

Proteinbindung von Bedeutung

Des Weiteren spielt bei der Interpretation eines erhöhten Kalziumwertes die Proteinbindung von Kalzium eine wichtige Rolle. Etwa 45 Prozent des Gesamtkalziums ist an Proteine gebunden (hauptsächlich Albumin), 10 Prozent an Anionen (hauptsächlich Citrat und Phosphat). Die restlichen 45 Prozent liegen als freies, sogenanntes ionisiertes Kalzium vor, welches jenen Anteil darstellt, der sofort für zelluläre Prozesse zur Verfügung steht. Aufgrund der Proteinbindung können Veränderungen der Serumproteine einen entscheidenden Einfluss auf die Kalziumverteilung haben. In allen Fällen, in denen eine Veränderung der Plasmaproteine zu vermuten ist, sollte das ionisierte Kalzium bestimmt werden. Falls diese Bestimmung nicht verfügbar ist, kann auch anhand des Gesamtkalziums und des Serum-Albumins ein korrigiertes Kalzium berechnet werden.

Die klinische Präsentation einer Hyperkalzämie umfasst gastrointestinale, kardiovaskuläre und renale Veränderungen. Eine Hyperkalzämie kann aber auch mit neurologischen, psychiatrischen oder neuromuskulären Symptomen verbunden sein.

Eine Erhöhung des Gesamtkalziums kann durch drei wesentliche Mechanismen verursacht werden. Eine vermehrte Knochenresorption und damit Kalziumfreisetzung aus dem Knochen, eine erhöhte enterale Kalziumaufnahme und eine vermehrte Kalziumreabsorption in der Niere.

Das Parathormon, welches in den Nebenschilddrüsen gebildet wird, spielt in der Regulation der Kalziumhomöostase eine zentrale Rolle. Das Parathormon ist für die Aktivierung der 1α-Hydroxylase in der Niere und damit der Bildung des aktiven Vitamin-D-Metaboliten Calcitriol verantwortlich. Es führt zu einer gesteigerten Knochenresorption und erhöht die renale Kalziumrückresorption. Aufgrund dieser Effekte spielt die Bestimmung von Parathormon in der Abklärung einer Hyperkalzämie eine zentrale Rolle. Grundsätzlich können zwei Gruppen unterschieden werden: Parathormon-abhängige Hyperkalzämien und Parathormon-unabhängige Hyperkalzämien (siehe Tab. 1).

Wichtigste Differenzialdiagnosen

Primärer Hyperparathyreoidismus (PHPT): Der PHPT ist die häufigste Ursache einer Hyperkalzämie im ambulanten Setting. Es sind tendenziell ältere Patienten und bevorzugt Frauen betroffen. Ursächlich sind mit 85 Prozent am häufigsten Adenome für die inadäquate autonome Parathormonausschüttung verantwortlich. Zusätzlich können auch eine Hyperplasie und in sehr seltenen Fällen ein Karzinom zugrunde liegen. Des Weiteren kann ein primärer Hyperparathyreoidismus im Rahmen von Syndromen vorkommen (z. B. MEN1 oder MEN2a).

An eine syndromatische Form sollte in Fällen eines PHPT bei sehr jungen Patienten, eines Wiederauftretens eines PHPT nach erfolgter Adenomektomie, einer positiven Familienanamnese und bei einem gleichzeitigen Auftreten von Zweit- oder Dritttumor, welche im Rahmen von Syndromen vorkommen, gedacht werden.

Laborchemisch präsentieren sich Patienten mit einem PHPT mit einer Hyperkalzämie und gleichzeitiger Parathormonerhöhung. Klinisch sind die betroffenen Patienten häufig asymptomatisch. Es kann aber auch zu Nephrolithiasis und Osteoporose, damit verbundenen Fragilitätsfrakturen oder auch Angstzuständen und Müdigkeit, kommen. Obwohl sich die meisten Patienten mit nur sehr geringer Symptomatik präsentieren, konnte gezeigt werden, dass es durch einen Hyperparathyreoidismus zu einer Erhöhung der kardiovaskulären Morbidität und der Gesamtmortalität kommt. Es wurden zahlreiche In-vivo- und In-vitro-Studien durchgeführt, um die zugrunde liegenden Pathomechanismen aufzudecken. Unter anderem wird über ein verstärktes Auftreten von linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) und Kalzifikationen bei Patienten mit Hyperparathyreoidismus berichtet. Mechanistisch wird bezüglich der Entstehung der LVH eine Kalzium-vermittelte Proteinkinase-C-Induktion diskutiert.

Therapeutisch ist bei einem symptomatischen PHPT eine chirurgische Entfernung des Nebenschilddrüsenadenoms die Therapie der Wahl. Im Falle eines asymptomatischen PHPT wurden erst kürzlich aktualisierte Empfehlungen veröffentlicht. Die Tabelle 2 (siehe Seite 29) zeigt eine Aufstellung der empfohlenen Evaluierungen beim asymptomatischen PHPT und die entsprechenden Indikationen für eine chirurgische Intervention. Sollte trotz bestehender Indikation eine chirurgische Entfernung des Adenoms nicht möglich sein, entweder aufgrund einer Kontraindikation für die Operation oder aufgrund eines Patientenwunsches, steht mit Cinacalcet eine therapeutische Option zur Behandlung der Hyperkalzämie zur Verfügung. Die Reduktion der Kalziumspiegel führt aber zu keiner Reduktion von Parathormon und daher nicht zu einer kausalen Behandlung der Erkrankung und ihrer Folgen wie z. B. auch der assoziierten Osteoporose.

Tertiärer Hyperparathyreoidismus: Ein tertiärer Hyperparathyreoidismus kann z. B. nach langjähriger Niereninsuffizienz auftreten. Hier kommt es durch den viele Jahre bestehenden Stimulus einer Hypokalzämie zu einer Autonomieentwicklung und schließlich zur Entkopplung der Parathormonsekretion. Dies kann besonders nach einer Nierentransplantation zu einer Hyperkalzämie führen.

Familiäre Hypokalzurische Hyperkalzämie (FHH): Eine wichtige Differenzialdiagnose zum PHPT stellt die FHH dar, da sich diese Erkrankung ebenfalls mit der laborchemischen Konstellation aus Hyperkalzämie und gleichzeitig bestehendem Hyperparathyreoidismus präsentieren kann. Die Ursache für eine FHH ist eine Mutation im Kalzium-sensing-Rezeptor (CaSR). Diese wird autosomal dominant vererbt, kann aber auch sporadisch vorkommen. Durch diese Mutation kommt es zu einer verminderten Sensitivität des Rezeptors und damit zu einer Erhöhung des als „normal“ erkannten Kalziumspiegels. In der Regel präsentieren sich die Patienten asymptomatisch und benötigen keine therapeutische Intervention.

Das wichtigste Unterscheidungsmerkmal von PHPT und FHH besteht in der Menge der Kalziumausscheidung im 24-Stunden-Harn. Die FHH präsentiert sich im Gegensatz zum PHPT mit einer Hypokalziurie. Zur Diagnosesicherung ist häufig eine genetische Untersuchung notwendig.

Medikamentös induzierte Hyperkalzämie: In der Differenzialdiagnose der Hyperkalzämie kommt der Medikamentenanamnese eine zentrale Rolle zu, da es durch einige Medikamente zu einer erheblichen Kalziumerhöhung kommen kann.

So kommt es zum Beispiel durch Thiaziddiuretika zu einer Erhöhung der Kalziumrückresorption in der Niere und damit zu einer Erhöhung des Serumkalziums. In der Literatur wird berichtet, dass bis zu 8 Prozent der Patienten, die mit Thiaziden behandelt werden, eine Hyperkalzämie unter der Therapie entwickeln. Nach Absetzen der Medikation zeigen jedoch bis zu zwei Drittel der Patienten eine anhaltende Hyperkalzämie, sodass bei vielen Patienten wohl von einem additiven Effekt oder einer Demaskierung bei bestehender Störung des Kalziumhaushalts auszugehen ist. Besteht bei einem Patienten unter laufender Thiazid-Therapie eine Hyperkalzämie, so sollte, falls möglich, die Therapie abgesetzt bzw. umgestellt und kurzfristig eine Kontrolle durchgeführt werden.

Ein weiteres Medikament, welches zu einer Erhöhung des Kalziumspiegels führen kann, ist Lithium. Durch Lithium kommt es zu einer direkten Stimulation der Parathormonausschüttung und konsekutiver Entwicklung einer Hyperkalzämie. Der Hyperparathyreoidismus ist nach Absetzen der Medikation reversibel, kann aber nach langjähriger Therapiedauer auch fixiert bleiben.

Vitamin A kann über eine verstärkte Knochenresorption ebenfalls zu einer Hyperkalzämie führen.

Des Weiteren ist durch eine starke alimentäre Kalziumzufuhr bei gleichzeitiger Einnahme von Antazida im Rahmen eines sogenannten Milch-Alkali-Syndroms eine Hyperkalzämie möglich. Hier kommt es bei gleichzeitig bestehender hoher Kalziumzufuhr und einer Alkalose zu einer verstärkten Kalziumrückresorption in der Niere und damit zu einem weiteren Anstieg des Kalziumlevels.

 

Malignom-assoziierte Hyperkalzämie: Neben dem PHPT sind Malignome die zweithäufigste Ursache für eine Hyperkalzämie, im stationären Setting sogar die häufigste. Ursächlich kommen Osteolysen, eine paraneoplastische Produktion von Parathormon related Protein (PTHrP), eine Tumor-bedingte 1,25-OH-Vitamin-D-Erhöhung und in sehr seltenen Fällen eine direkte Parathormonbildung durch den Tumor in Frage. Malignom assoziierte Hyperkalzämien treten häufig im Endstadium einer Erkrankung auf und sind damit als schlechter prognostischer Faktor zu werten. Tumorbedingte Hyperkalzämien präsentieren sich zudem häufig mit sehr hohen Kalziumwerten und einer schnellen Entstehung, welche einen symptomatischen Verlauf mit der Notwendigkeit einer therapeutischen Intervention sehr wahrscheinlich macht.

Vitamin D: Vitamin D spielt im Kalziumstoffwechsel eine zentrale Rolle. Wie schon zuvor erwähnt, kommt es durch Parathormon zu einer Induktion von 1α-Hydroxylase und einer verstärkten Produktion von 1,25-OH-Vitamin D, der aktiven Form des Vitamin D. 1,25-OH-Vitamin D führt zu einer verstärkten intestinalen Kalziumaufnahme sowie einer erhöhten Kalziumreabsorption in der Niere. Eine Hyperkalzämie kann allerdings sehr selten durch eine inadäquat hohe Vitamin-D-Substitution auftreten, häufiger ist eine verstärkte Produktion von 1,25-OH-Vitamin D im Rahmen eines malignen Geschehens oder einer granulomatösen Erkrankung (z. B. Sarkoidose) ursächlich für eine Hyperkalzämie verantwortlich.

Therapeutische Maßnahmen

Eine therapeutische Intervention ist bei einer moderaten symptomatischen Hyperkalzämie und bei jeder schweren Hyperkalzämie notwendig. Meist ist hierfür eine Hospitalisierung und gegebenenfalls intensivmedizinische Betreuung notwendig. Die wichtigsten Interventionen sind hierbei das Erreichen einer erhöhten Kalziumausscheidung über die Niere sowie die Hemmung der Kalziumfreisetzung aus dem Knochen. Ersteres kann durch eine intravenöse Flüssigkeitsgabe erreicht werden, die gleichzeitig auch den wichtigsten initialen Behandlungsschritt einer schweren Hyperkalzämie darstellt. Diesbezüglich ist bei kardial oder renal kompromittierten Patienten besondere Vorsicht geboten. Bei Hypophosphatämie kann eine enterale Phosphatzufuhr ebenso den Kalziumwert senken.

Eine verstärkte Knochenresorption kann durch Bisphosphonatgabe verringert werden. In klinischen Studien wurde die Effektivität der beiden am häufigsten verwendeten Präparate Zoledronat und Pamidronat untersucht. Hier zeigte sich Zoledronat sowohl in der Ansprechrate als auch in der Wirkdauer überlegen. Als Reservemedikamente kommen bei speziellen Indikationen auch Calcitonin und Glukokortikoide zum Einsatz. Zusätzlich kann eine Hämodialyse zur Behandlung einer schweren Hyperkalzämie notwendig sein.

Zusammenfassend ist zu sagen, dass eine Hyperkalzämie unbedingt eine Abklärung nach sich ziehen sollte. PHPT und Malignome sind zusammen für etwa 90 Prozent der Hyperkalzämien verantwortlich. Eine akute schwere Hyperkalzämie ist mit einer hohen Mortalität vergesellschaftet und bedarf einer sofortigen Intervention.

Dr. Claudia-Anna Ress ist im Christian Doppler Labor, Innere Medizin, Department I, an der Medizinischen Universität Innsbruck, tätig.

Die Literaturhinweise

zu diesem Artikel finden Sie auf www.springermedizin.at

Referenzen:

[1] Bilezikian JP. Management of acute hypercalcemia. The New England journal of medicine. 1992;326:1196-203.

[2] Minisola S, Pepe J, Piemonte S, Cipriani C. The diagnosis and management of hypercalcaemia. Bmj. 2015;350:h2723.

[3] Endres DB. Investigation of hypercalcemia. Clinical biochemistry. 2012;45:954-63.

[4] Lassen T, Friis-Hansen L, Rasmussen AK, Knigge U, Feldt-Rasmussen U. Primary hyperparathyroidism in young people. When should we perform genetic testing for multiple endocrine neoplasia 1 (MEN-1)? The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2014;99:3983-7.

[5] Marcocci C, Cetani F. Clinical practice. Primary hyperparathyroidism. The New England journal of medicine. 2011;365:2389-97.

[6] Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT, Jr., Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary H. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the third international workshop. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2009;94:335-9.

[7] Andersson P, Rydberg E, Willenheimer R. Primary hyperparathyroidism and heart disease--a review. European heart journal. 2004;25:1776-87.

[8] Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, Silverberg SJ, Udelsman R, Marcocci C, et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2014;99:3561-9.

[9] Saponaro F, Faggiano A, Grimaldi F, Borretta G, Brandi ML, Minisola S, et al. Cinacalcet in the management of primary hyperparathyroidism: post marketing experience of an Italian multicentre group. Clinical endocrinology. 2013;79:20-6.

[10] Shinall MC, Jr., Dahir KM, Broome JT. Differentiating familial hypocalciuric hypercalcemia from primary hyperparathyroidism. Endocrine practice : official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists. 2013;19:697-702.

[11] Wermers RA, Kearns AE, Jenkins GD, Melton LJ, 3rd. Incidence and clinical spectrum of thiazide-associated hypercalcemia. The American journal of medicine. 2007;120:911 e9-15.

[12] Jacobs TP, Bilezikian JP. Clinical review: Rare causes of hypercalcemia. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2005;90:6316-22.

[13] Kallas M, Green F, Hewison M, White C, Kline G. Rare causes of calcitriol-mediated hypercalcemia: a case report and literature review. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2010;95:3111-7.

[14] Stewart AF. Clinical practice. Hypercalcemia associated with cancer. The New England journal of medicine. 2005;352:373-9.

[15] Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi E, Mills G, Menssen HD, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2001;19:558-67.

Claudia-Anna Ress, Ärzte Woche 47/2015

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben