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Prof. Dr. med. Ralf Kleef Immunologie & Integrative Onkologiewww.dr-kleef.atFoto Wilke
© (3) Courtesy Bristol-Myers Squibb; zur ausdrücklichen Reproduktion zur Verfügung gestellt

Wirkmechanismus des CTLA-4 Inhibitors Ipilimumab.

© (3) Courtesy Bristol-Myers Squibb; zur ausdrücklichen Reproduktion zur Verfügung gestellt

Wirkmechanismus des CTLA-4 Inhibitors Ipilimumab.

Wirkmechanismus des PD-1 Inhibitors Nivolumab

 
Komplementärmedizin 14. September 2017

Immun-Onkologie

Prävention & Therapie. Die Immunonkologie ist ein Begriff, der bis vor wenigen Jahren in der Disziplin der Onkologie noch unbekannt war. Der Begriff bezieht sich schlicht darauf, dass das menschliche Immunsystem in der Primär-, Sekundär- und Tertiär-Prävention und sowohl in der kurativen, als auch in der palliativen Situation von Krebspatienten eine entscheidende Rolle spielt.

Die inverse Korrelation zwischen dem Auftreten von Fieber und der Inzidenz als auch der Remission von Krebserkrankung ist wissenschaftlich unstrittig [1]. D. h.: Fieber ist epidemiologisch als Schutzfaktor vor dem Auftreten von Krebs Erkrankungen bewiesen.

Remissionen, und hier insbesondere die sogenannten Spontan- remissionen, sind oft von fieberhaften Reaktionen des Immunsystems begleitet.

Vater der Krebsimmuntherapie

Als einer der ersten Ärzte der Neuzeit, der das Potential des Immunsystems in der Onkologie verstand, gilt der New Yorker Chirurg Dr. William Coley (1862-1936), der auch als Vater der Krebsimmuntherapie gilt.

1891 überraschte Coley die Fachwelt und die breite Öffentlichkeit mit einer epochalen Entdeckung: Er behandelte erstmals erfolgreich einen Krebspatienten mit absichtlich ausgelöstem Fieber. Dafür spritzte er bestimmte Bakterien direkt in den Tumor, oft mehrmals täglich und über Monate. Das Resultat: Der Tumor schrumpfte, und der Patient überlebte weit länger als das von der Krebserkrankung her zu erwarten gewesen wäre. Doch wie war Coley überhaupt auf diese eher seltsam anmutende Behandlungsform gekommen?

Fieber & Krebs

Schon im 18. Jahrhundert wurde die Idee geboren, dass Fiebererkrankungen vor Krebs schützen könnten. Die Frage wurde allerdings überwiegend akademisch diskutiert, die Antworten verschwanden meist in den Schubladen diverser Wissenschaftler. Coley machte sich in der Folge daran, alle Krankenakten der bisherigen 15 Jahre in seinem Krankenhaus, dem späteren renommierten Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York, nach Therapieerfolgen bei Knochenkrebs zu durchforschen. Er stieß dabei auf einen Patienten deutscher Herkunft mit dem Namen Stein, der an Knochenkrebs litt und – wie Wagner von Jaureggs Patienten in Wien (Medizin-Nobelpreis 1927 für die Fiebertherapie der Syphilis) – an einem Erysipel erkrankte und später vom Krebs gesundete. Coley suchte den Mann und machte den inzwischen entlassenen Patienten einige Wochen später ausfindig. Er fand he- raus, dass sein Zustand sich nicht wieder verschlechtert hatte. Coley erkannte, dass Krebspatienten eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit bei Fiebereinfluss hatten. Und er fand parallel zu seiner Suche auch jene alten Fachartikel, die in den Schubladen verschwunden waren.

Coley versuchte in der Folge, durch eine gezielte Infektion mit dieser bei dem deutschen Patienten erfolgreichen Streptokokkenart einen analogen Heilungsverlauf bei anderen Krebspatienten zu erreichen. Später setzte er eigens gezüchtete Streptokokkenkulturen sowie andere bakterielle Toxine ein und berichtete schließlich über einen Erfolg – im Jahr 1891. Der US-Pharmahersteller Parke-Davis (heute Teil der weltgrößten Pharmakonzerns Pfizer) begann nach der Veröffentlichung dieser Sensationsmeldung als erstes Unternehmen sodann mit der Produktion des ab diesem Zeitpunkt „Coley Toxin“ genannten bakteriellen Fieberauslösers für Krebspati- enten.

Die Coley-Methode zielte darauf ab, das Immunsystem des Kranken derart zu beeinflussen, dass es unter Fieber zu einer spontanen Remission, also zu einer Rückbildung der Krebserkrankung kommt. Das Verfahren kann heute zu den Immuntherapien bei Krebs und Fiebertherapien gezählt und als eine Form der therapeutischen Hyperthermie angesehen werden.

Nach seinem Tod im Jahr 1936 engagierte sich seine Tochter Helen Coley-Nauts weiter für das Coley-Verfahren ihres Vater, etliche Pharmaunternehmen hatten es bis dahin fix in ihr Programm aufgenommen.

Zeitenwende in der Onkologie

Im Jahr 2015 war dann tatsächlich eine regelrechte Zeitenwende in der Onkologie zu verzeichnen: erstmals in der Geschichte der Forschung in der Onkologie wurde der Begriff der Immunonkologie auf allen großen internationalen wissenschaftlichen Kongressen verwendet. Der europäische Krebs Kongress in Wien im September 2015 ECCO war förmlich dominiert von den Themen der Immunonkologie. Und alle Pharmakonzerne haben inzwischen auch verstanden, welches Potential die Beeinflussung des Immunsystems in der Krebsbehandlung haben kann. Die Kosten sind aber durchaus ein Diskussionspunkt: Die für das Jahr 2020 prognostizierten Zuwachszahlen alleine für die sogenannten Checkpoint Inhibitoren werden mit mehr als 30 Milliarden Dollar jährlich berechnet.

Die geschätzte Kollegenschaft wird die Wirkmechanismen der neuen Immuntherapeutika in der Onkologie in der einschlägigen Literatur bereits kennengelernt haben: Aktuell in der Forschung sind derzeit Sub- stanzen zugelassen, die die sogenannten Checkpoints inhibieren; hierunter versteht man die Hemmung der Hemmung: Immunzellen wie Gewebemakrophagen, dendritische Zellen und zytotoxische T-Lymphozyten als auch Krebszellen haben auf ihrer Oberfläche Moleküle, die nach einer eingeleiteten Immunantwort das Immunsystem wieder einbremsen. Die amerikanische Krebsgesellschaft ASCO hat die Entdeckung dieser Moleküle und ihrer therapeutischen Beeinflussung bereits zum zweiten Mal als die bedeutendste Entwicklung in der Onkologie in zwei Jahren in Folge bezeichnet. Derzeit zugelassen sind Medikamente gegen die Checkpoints PD-1, PDL-1 und CTLA-4 (Abb. 1, Abb. 2) für die Indikationen Melanom, Hypernephrom, verschiedene Lungenkarzinome und das Blasenkarzinom sowie verschiedene lympho- gene Systemerkrankungen.

Problemfaktoren

(1) Selbst in sogenannten positiv selektierten Patientengruppen mit hoher nachgewiesener molekularbiologischer Expression dieser Checkpoints sind die Therapieerfolge nur mit durchschnittlich maximal 20 Prozent angegeben.

(2) Erzeugen diese Checkpoint Inhibitoren bei über einem Drittel der behandelten Patienten zum Teil massive autoimmune Erkrankungen; hierunter zählen Hautausschläge, zum Teil massive Diarrhoe und Kolitis bis hin zu Darmdurchbrüchen, Pneumonitis sowie Endokrino- pathien wie Hypophysitis oder Autoimmunthyreoiditis.

(3) Letztlich sind die wirklich gewaltigen Kosten für die Solidar- gemeinschaft der Versicherten zumindest beim derzeitigen Preis- niveau nicht finanzierbar.

Eigene Daten

Unsere eigene Arbeitsgruppe in Wien hat bei einer größeren An- zahl behandelter Patienten im Stadium IV zum Teil ganz außer- gewöhnliches Therapieansprechen mit wesentlich niedrigeren Dosierungen dieser Immuntherapeutika in der Kombination mit Hyperthermie nachweisen können [2].

Fazit und Ausblick

Die Immuntherapie wird in der Onkologie in den nächsten Jahren einen Siegeszug ungeahnten Ausmaßes antreten – vorausgesetzt die Solidargemeinschaft der Versicherten wird ihn bezahlen können. Die Fiebertherapie und die Hyperthermie waren die Wegweiser dieser historischen Entwicklung [3].

Literatur

1 R. Kleef, W. B. Jonas, W. Knogler, W. Stenzinger. Neuroimmunomodulation 9, 55 (2001) 2 R. Kleef, H. Bojar, A. Bohdjalian, D. McKee, D Schilling, R Moss. ITOC 4, 4th Immuno- therapy of Cancer Conference, Prague, Czech Republic, 20 - 22. March 2017

3 R. Kleef. Heiße Wahrheiten,, Verlag Enns- thaler, ISBN 978-3-85068-966-3

Abb. 1: Neue Immuntherapeutika - Ipilimumab

Abb. 2: Neue Immuntherapeutika - Nivolumab

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