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Innere Medizin 19. September 2012

ÖGIM 2012: Die „stille“ Entzündung

Antiinflammatorisch wirksame Medikamente könnten wesentliche neue Strategien gegen die metabolischen und kardiovaskulären Komplikationen der Adipositas eröffnen.

Insulinresistenz, Diabetes mellitus Typ 2 und Herz-Kreislauf-Erkrankungen werden wesentlich durch Entzündungsvorgänge getriggert. Bei Adipositas nimmt diese sogenannte „stille“ Entzündung ihren Ausgangspunkt im Fettgewebe und geht auf andere Organe über. Welche pathogenetischen Mechanismen hinter diesen inflammatorischen Prozessen stehen, ist Gegenstand aktueller Forschung. Eine Reihe antiinflammatorischer Medikamente beziehungsweise neuer Therapieoptionen sind bereits in Entwicklung.

Die weltweite Epidemie der Adipositas führt unweigerlich zu einem Anstieg an assoziierten Komplikationen, beginnend mit Typ-2-Diabetes, Hypertonie, Dyslipidämie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bis hin zu erhöhter Krebsinzidenz. Um die Gesundheitssysteme finanzierbar zu halten, müssen parallel zu den Anstrengungen, die Prävalenz der Adipositas einzubremsen, auch direkt Maßnahmen getroffen werden, die Inzidenz dieser Komplikationen zu vermindern.

Darüber hinaus ist auch klar geworden, dass die Bekämpfung der Adipositas selbst – abgesehen von der bariatrischen Chirurgie mit all ihren Einschränkungen – bisher von sehr beschränktem Erfolg war. Deshalb werden Strategien benötigt, die wirksam die typischen Adipositas-assoziierten Komplikationen verhindern.

Insulinresistenz, Diabetes mellitus Typ 2 und Herz-Kreislauf-Erkrankungen werden wesentlich durch Entzündungsvorgänge getriggert. Die „stille“ Entzündung bei Adipositas nimmt ihren Ausgangspunkt im Fettgewebe und breitet sich auf andere Organe wie Leber, Gefäße und Pankreasinseln aus. Viele Maßnahmen, die Gewicht und/oder Insulinsensitivität günstig beeinflussen wie Lebensstilmodifikation, Metformin, Glitazone, Exenatide, bariatrische Chirurgie, führen zum Teil unabhängig davon auch zu einer Reduktion von Entzündungszeichen. Möglicherweise stellen sogar die antientzündlichen Wirkungen eine wesentliche Grundlage für ihren klinischen Effekt auf Adipositas-assoziierte Komplikationen dar.

Aufgrund der zentralen Stellung der stillen Entzündung in der Pathogenese der Adipositas-assoziierten Komplikationen werden seit einigen Jahren Entzündungsvorgänge bei Adipositas eingehend erforscht, um Schlüsselmechanismen aufzudecken, die pharmakologisch beeinflusst werden können. Mittlerweile sind eine Reihe von antiinflammatorischen Medikamenten in klinischer Forschung und Entwicklung. Im Wesentlichen betreffen diese Substanzen, die in die Synthese und/oder Wirkung von Lipid-Botenstoffen eingreifen, Chemokin-Rezeptoren blockieren oder die Wirkung wichtiger Zytokine aufheben.

Eicosanoide als Regulatoren von Entzündugsreaktionen

Lipidbotenstoffe, die sich von mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFA) ableiten, sogenannte Eicosanoide, spielen eine zentrale Rolle in der lokalen Regulation von Entzündungsvorgängen. Zum Beispiel wird Prostaglandin E2 bei adipösen Patienten in wesentlichem Ausmaß im Fettgewebe produziert. Salsalat, ein nicht azetyliertes Derivat der Salizylsäure, wurde in hohen Dosen (zirka 3–4 g/d) wiederholt erfolgreich zur Behandlung des Diabetes eingesetzt und damit die Wirksamkeit einer antiinflammatorischen Therapie nachgewiesen.

Zuletzt sind insbesondere antiinflammatorische Vertreter von Eicosanoide in den Fokus gerückt. Diese bewirken als Resolvine, Docosatriene, Protectine u. a. aktiv die Auflösung von Entzündungsreaktionen. Ein Fehlen dieser Substanzen im adipösen Fettgewebe, wie sie nun für einige Vertreter nachgewiesen wurde, könnte daher eine wesentliche Grundlage für die chronische schleichende Entzündung bei Adipositas darstellen.

Die antientzündlichen Eicosanoide leiten sich zum Großteil von langkettigen Omega-3-Fettsäuren ab, die in bestimmten Fischölen zu finden sind. Wir konnten kürzlich zeigen, dass Omega-3-Fettsäuren bei morbid adipösen Patienten die Fettgewebskonzentration an Protektin D1 und seinem Vorläufer 17-HDHA signifikant erhöht und zu einer Reduktion der Fettgewebsentzündung führt.

Chemokin-RezeptorAntagonisten untersucht

Die Fettgewebsentzündung ist durch eine Infiltration von Makrophagen gekennzeichnet, die über sogenannte Chemokine gesteuert wird. Antagonisten von Chemokin-Rezeptoren werden derzeit intensiv bezüglich ihrer antiinflammatorischen Wirkung bei Adipositas und/oder Typ-2-Diabetes einschließlich Ihrer Auswirkungen auf die Stoffwechselregulation (Insulinresistenz) untersucht. Antagonisten des Chemokinrezeptors CCR2, der durch das Monozyten-attrahierende Protein (MCP)-1 aktiviert wird, verbesserten bei adipösen Mäusen deutlich die Insulinsensitivität. Darüber hinaus zeigten sich eine verminderte Fettleber, ein verbessertes Lipidprofil und weniger renale Veränderungen.

Wenn auch erste klinische Studien die hohen Erwartungen nicht erfüllen konnten, stehen derzeit eine Reihe von CCR2-Antagonisten für die Anwendung bei Insulinresistenz, Diabetes, diabetischer Nephropathie und Atherosklerose in Entwicklung. Ein Antagonsit des Chemokin-Rezeptors CXCR4 zeigte zumindest in Tierversuchen vielversprechende Ergebnisse zur Verbesserung der Wundheilung, ein wesentliches Problem bei Adipositas und Diabetes.

Blockade der IL-1ß-Wirkung

Eine Reihe von Zytokinen sind im Plasma von adipösen Patienten in erhöhter Konzentration vorhanden. Interleukin(IL)-1ß spielt im adipösen Fettgewebe, besonders aber in der Entzündung der PankreasInseln eine wichtige Rolle.

Blocker der IL-1ß-Wirkung wurden schon vor einigen Jahren auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes erfolgreich angewandt: Nüchternglykämie und HbA1c verbesserten sich signifikant. Entsprechend seiner zentralen Rolle im Pankreas war die Wirkung bei Diabetes-Patienten in erster Linie auf eine Verbesserung der Insulinsekretion zurückzuführen. Untersuchungen an Patienten mit Prädiabetes, ergaben auch eine deutliche Verbesserung der Insulinresistenz.

In einer multinationalen Studie (CANTOS) wird derzeit der Einsatz eines Antikörpers gegen IL-1ß hinsichtlich seiner Wirkung auf kardiovaskuläre Ereignisse getestet. In unserem Labor haben wir das Zytokin Osteopontin als ein wesentliches proinflammatorisches Zytokin bei Adipositas identifiziert. Die Blockade von Osteopontin in adipösen Mäusen durch spezifische Antikörper reduzierte die Fettgewebsentzündung und führte zu einer Verbesserung der Insulinsenstivität.

Zusammenfassend könnten antiinflammatorische Medikamente wesentliche neue Strategien gegen die metabolischen (Typ-2-Diabetes) und kardiovaskulären Komplikationen der Adipositas eröffnen. Im Christian Doppler Labor für kardiometabolische Immuntherapie wird gezielt nach einer „Impfung“ gesucht, mit der zentrale entzündliche Moleküle ausgeschaltet werden, um Typ-2-Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen zu verhindern.

 

Autor: Prof. Dr. Thomas Stulnig, Leiter des Christian Doppler Labors für Kardio-Metabolische Immuntherapie an der Klinischen Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Klinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität, Wien

Th. Stulnig, Ärzte Woche 38/2012

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